En 1737 fue creado cardenal diácono de San Nicola in Carcere Tulliano y tomó parte en el cónclave de 1740 en el que fue elegido el papa Benedicto XIV.

La mayoría era, además, difícil, porque Girolamo de' Bardi, cardenal del título de S. Maria degli Angeli in Terme había abandonado el cónclave.

Al final Rezzonico fue elegido el 6 de julio, y diez días después fue coronado por el cardenal Alessandro Albani, protodiácono de Santa Maria in Via Lata.

Insistió en la importancia de santificar las fiestas con adecuada liturgia mediante la encíclica Appetente sacro.

[1]​ En 1774 sus restos fueron trasladados a un mausoleo encargado por su familia al escultor Antonio Canova en la basílica de San Pedro.