La principal fuente económica de Betulia es la agricultura y ganadería, sin embargo, existe una pujante población dedicada al comercio y a la industria.

Al ser una tierra semiárida, en el periodo prehispánico había asentamientos indígenas que no desarrollaron una cultura importante de la que se tenga conocimiento.

En este territorio estaba fundada la Gran Chichimeca (en el centro del país se establecieron las familias más feroces; razón por la cual se le da este nombre), en ella se encontraban diversas familias prehispánicas, siendo las principales: los zacatecos, cazcanes, tecuexes y guachichiles.

Estas minas llegaron a ser el motor económico de la Nueva Galicia y su explotación hizo necesario abrir caminos no solamente entre Guadalajara y Zacatecas, sino también entre las minas y la ciudad de México, Querétaro y Michoacán, a donde se llevaba buena parte de la plata extraída (ver Guerra del Mixton).

Estas eran a la vez puestos fortificados y lugares de descanso para los viajeros.