Así pues, en cierta manera ambas novelas forman una unidad.
Escenifica la conversación entre dos perros, llamados Cipión y Berganza, que guardan el citado Hospital de la Resurrección de Valladolid, en cuyo solar se encuentra hoy la Casa Mantilla.
Al comprobar que han adquirido la facultad de hablar durante las noches, Berganza decide contar a Cipión sus experiencias con distintos amos, recorriendo lugares como Sevilla, Montilla (Córdoba) y Granada, hasta llegar a Valladolid.
Buena parte de la crítica ha encuadrado asimismo este relato dentro de la prosa satírica, adscribiéndolo más modernamente —por el sustantivo perros del título, que alude a sus dos protagonistas— a la corriente filosófica cínica: la obra incluiría tanto una crítica social general como una crítica estatal (la corte de Felipe III).
Sigmund Freud, reconocido lector del Coloquio, ya aludió al «espíritu cínico y escéptico» de la novela.