[2]​[a]​ Además tenía dos hermanas fallecidas de niñas, llamadas Mayor y María, y cuatro hermanas que llegaron a adultas: Leonor; Juana; Isabel y la mayor Francisca de la Cueva, la primera esposa del adelantado Pedro de Alvarado desde enero de 1528, ceremonia que se celebrara en Burgos, y que falleció a finales de año por un cuadro febril al desembarcar en Norteamérica.

[4]​ En este viaje llevaron al continente americano varios pertrechos, de los cuales había 400 picas, 300 arcabuces, 200 ballestas, mucha artillería y ricas mercaderías por valor de 30 000 ducados.

[4]​ Su primo segundo, el licenciado Francisco de la Cueva y Villacreces, los acompañaba en el viaje a las Indias.

La primera medida que tomó la nueva mandataria fue volver a nombrar al licenciado Francisco de la Cueva como su teniente de gobernador, reservándose para sí el proveimiento de aborígenes, y firmó el acta con el epíteto «la Sin Ventura».

[10]​ A los dos días de asumir y todavía con un profundo dolor por la pérdida de su marido,[9]​ aconteció una tormenta en la noche del 10 de septiembre[1]​[10]​ y un terremoto en la zona al día siguiente que hizo que el volcán de Agua provocara un alud y una consecuente inundación que destruyó y tapó todo a su alrededor.