Primeramente se utilizó por una comunidad cristiana y más tarde se convirtió en el lugar de entierro de los mártires Juan y Pablo: la tradición dice que fue el hogar de los dos hermanos santos, que fueron martirizados en el interior en 362, durante el reinado del emperador Juliano, pero es más probable perteneciera a la familia del fundador, Pamaquio (se menciona por primera vez en las actas de un sínodo celebrado por el Papa Símaco en 499 el nombre de Titulus Pamaquio, o Byzantio Titulus).

La iglesia original fue dañada por los visigodos de Alarico I durante el saqueo de Roma (410), luego por el terremoto de 442 y finalmente fue saqueada por los normandos en 1084: el Papa Pascual II promovió la restauración, y añadió la torre y porche, para sustituir el nártex original, el edificio estuvo continuamente en construcción durante los siglos siguientes (grandes intervenciones promovidas en 1715 por el cardenal Fabrizio Paolucci).

El aspecto actual se confirió en 1951, cuando el cardenal Francis Joseph Spellman restauró la fachada.

La primera etapa es opus mixtum que fue interrumpido y la segundo utilizó el ladrillo.

La separación está marcada por doce columnas que sostenían trece arcos.