Su mayor contribución consistió en formular la regularidad del cambio fonético: que estos no ocurren de forma azarosa, sino que son el producto de condiciones observables, que permiten formular las llamadas leyes fonéticas.

Desde ese año hasta 1866 enseñó griego y latín en la Thomasschule zu Leipzig.

Desde 1867 fue profesor en la Universidad de Gotinga, desde 1869 en Jena y desde 1870 en Leipzig; allí enseñó Filología eslava,[2]​ convirtiéndose en titular en 1876, y conservó la cátedra hasta 1916,[1]​ año de su muerte.

Se le debe en particular profundos estudios sobre las lenguas eslavas y bálticas;[2]​[1]​ figura entre los fundadores de la revista especializada Archiv für slavische Philologie.

Legó su nombre a una ley fonética del lituano llamada «ley de Leskien», según la cual las vocales largas, junto con los diptongos /ie/ y /uo/, de entonación aguda se abrevian en sílaba final de palabra.