Su interés por el sánscrito se despertó en 1848 y desde entonces estudió filología.
Tras un breve curso en Yale con el profesor Edward Elbridge Salisbury (1814-1901), entonces el único orientalista de los Estados Unidos, Whitney fue a Alemania (1850) y estudió tres años en Berlín con los comparatistas Albrecht Weber, Franz Bopp y el egiptólogo Karl Richard Lepsius, y en Tubingen (dos semestres del verano) con Rudolf Roth.
Fue miembro de numerosas academias y sociedades científicas y obtuvo muchos honores, entre ellos, en 1870, el primer premio Bopp de la Academia de Ciencias de Berlín a la más importante contribución a la filología durante el trienio antecedente por su edición del Taittiriya-Praticakhya (Journal of the American Oriental Society, vol.
Escribió además A Sanskrit Grammar, Including both the Classical Language and the Older Dialects of Veda and Brahmana (1879) y anticipó en 1867, antes que Ferdinand de Saussure, el estudio sobre el carácter arbitrario del signo lingüístico.
Entre sus obras destaca también La vie du langage, París, 1875 y A Commendious German Grammar.