En 1846 entró en la escuela de arte de Somerset House en Londres, siendo su primer maestro el pintor belga Alfred Stevens, y al año siguiente obtuvo una beca para la Royal Academy of Arts.
[1] La primera obra con el nuevo estilo prerrafaelista tuvo lugar en 1852, con Ophelia, dándose la circunstancia que su amigo Millais también presentó otra Ophelia en la misma exposición, basándose ambos en el personaje de Ofelia en el Hamlet, de William Shakespeare.
Sus pinturas más conocidas son April Love y The Long Engagement (El largo compromiso), que presentan parejas con problemas que contemplan la fugacidad del amor y la belleza.
Como Millais, Hughes también pintó una Ophelia (Ofelia) e ilustró el poema de Keats, The Eve of St.
Hughes estuvo en estrecho contacto con el escritor George MacDonald e ilustró algunos de sus libros, produciendo también numerosas ilustraciones para la revista mensual de Norman MacLeod, Good Words.