Montesinos, en Santo Domingo, se preocupó de defender a los indígenas.

El virrey Diego Colón presente en el oficio religioso se dirigió a hablar con fray Pedro de Córdoba al convento de los dominicos para que expulsara de la isla a fray Antonio o que, al menos, diera a la semana siguiente un sermón más suave, que apaciguara los ánimos.

Lo propio hicieron los dominicos, que enviaron a Montesinos para refutar los argumentos de las autoridades coloniales y sus partidarios.

Fray Pedro de Córdoba las consideró incompletas y se desplazó a España para enmendarlas.

Tras regresar Montesinos al Nuevo Mundo trabajó como misionero en la Isla La Española y en la Isla de San Juan (Puerto Rico), donde se quedó gravemente enfermo.

En 1514 participó en la primera expedición de los dominicos a la actual Cumaná (Venezuela) donde es probable que Montesinos haya oficiado la primera misa en tierra firme del continente americano.

Ambos se dirigieron hacia España para gestionar el establecimiento de una provincia dominicana en América.

Para su predicación escogió el Salmo 133 (132): «Qué bueno y agradable, cuando viven juntos los hermanos».

Algunos se la negaron, pero, no faltaron personas caritativas que, conociendo sus virtudes, les ayudaron.