Esta segunda temporada comienza con la introducción de Irina Derevko alias Laura Bristow, madre y esposa que resultó ser una agente doble de la inteligencia soviética KGB a la que le encargaron una misión, conocer a Jack Bristow y casarse con él.
Arvin Sloane se aliará con Irina Derevko y Sark en la búsqueda de Rambaldi.
La evidencia de ADN en un cuerpo carbonizado confirmó la muerte a sus familiares y amigos.
Así Sydney se encuentra con que su padre lleva un año encarcelado, que Vaughn está casado con la agente de seguridad nacional Lauren Reed, quien termina siendo una doble agente leal a "El pacto" y que Sloane se entregó a la CIA fue perdonado y ahora dirige la tercera mayor organización humanitaria del mundo.
En su investigación, Sydney descubrirá la existencia de una nueva célula terrorista denominada El Pacto, y que parece tener respuestas acerca de su misteriosa desaparición y su relación con el alias Julia Thorne.
En esta cuarta temporada Sydney pasará a formar parte de una rama secreta de la CIA llamada APO, la cual estará dirigida por Arvin Sloane al más puro estilo SD-6 y tendrá como compañeros a su padre Jack Bristow, a Vaughn, Dixon, Marshall, Weiss y una reclutada de última hora, su hermana Nadia Santos.
Tras el accidente Sydney queda inconsciente, cuando se recupera ha llegado ya la ambulancia y la policía.
Vuelve al coche y ve cómo un helicóptero se lleva a Vaughn.
Durante el rodaje de la quinta temporada la actriz Jennifer Garner queda embarazada, una experiencia que comparte con su personaje.
Además cierra la trama principal y da respuestas a cuestiones que habían quedado en el aire.