La 221.ª Brigada Mixta fue una unidad del Ejército Popular de la República creada durante la Guerra Civil Española.

[3]​ El 11 de junio, debido a la difícil situación en la que se encontraban las fuerzas republicanas en Levante, fue enviada como refuerzo al sector amenazado.

Agregada a la 49.ª División[4]​ del XX Cuerpo de Ejército, pasó a cubrir la línea defensiva establecida en el río Mijares.

Para el 4 de julio se encontraba defendiendo el sector Vall de Uxó-Alfondeguilla, replegándose posteriormente hasta alcanzar la línea XYZ.

Tras esto no volvió a intervenir en operaciones militares.