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Enlace glucosídico

Un enlace glucosídico o enlace glicosídico es un tipo de enlace éter que une una molécula de carbohidrato (azúcar) a otro grupo, que puede ser o no otro carbohidrato.

Formación de etilglucósido: la glucosa y el etanol se combinan para formar etilglucósido y agua . La reacción suele favorecer la formación del enlace α-glucosídico, como se muestra debido al efecto anomérico .

Un enlace glucosídico se forma entre el grupo hemiacetal o hemicetal de un sacárido (o una molécula derivada de un sacárido) y el grupo hidroxilo de algún compuesto como un alcohol . Una sustancia que contiene un enlace glucosídico es un glicósido .

El término "glucósido" se ha ampliado ahora para cubrir también compuestos con enlaces formados entre grupos hemiacetales (o hemicetales) de azúcares y varios grupos químicos distintos de los hidroxilos, como -SR (tioglucósidos), -SeR (selenoglucósidos), -NR 1 R 2 (N-glucósidos), o incluso -CR 1 R 2 R 3 (C-glucósidos).

En particular, en los glicósidos naturales, el compuesto ROH del cual se ha eliminado el residuo de carbohidrato a menudo se denomina aglicona, y al residuo de carbohidrato en sí mismo a veces se lo denomina "glicona".

Enlaces S, N, C y O-glicosídicos

La adenosina , un componente del ARN , resulta del azúcar ribosa y adenina a través de la formación de un enlace N-glicosídico (mostrado como la línea vertical entre el N y el ciclo del azúcar).

Los enlaces glucosídicos de la forma discutida anteriormente se conocen como enlaces O-glucosídicos , en referencia al oxígeno glucosídico que une el glucósido al aglicón o azúcar del extremo reductor. En analogía, también se consideran los enlaces S-glucosídicos (que forman tioglucósidos ), donde el oxígeno del enlace glucosídico se reemplaza con un átomo de azufre . De la misma manera, los enlaces N-glucosídicos , tienen el oxígeno del enlace glucosídico reemplazado con nitrógeno . Las sustancias que contienen enlaces N-glucosídicos también se conocen como glicosilaminas . Los enlaces C-glucosilo tienen el oxígeno glucosídico reemplazado por un carbono ; el término "C-glucósido" es considerado un nombre inapropiado por la IUPAC y se desaconseja. [1] Todos estos enlaces glucosídicos modificados tienen diferente susceptibilidad a la hidrólisis, y en el caso de las estructuras C-glucosilo, son típicamente más resistentes a la hidrólisis.

Numeración y distinción α/β de enlaces glucosídicos

Molécula de β-1,6 glucano que muestra cómo se numeran los carbonos. El sacárido terminal está unido mediante un enlace glucosídico β-1,6. Los enlaces restantes son todos β-1,3.

Cuando un centro anomérico está involucrado en un enlace glucosídico (como es común en la naturaleza), entonces se pueden distinguir entre enlaces glucosídicos α y β por la estereoquímica relativa de la posición anomérico y el estereocentro más alejado de C1 en el sacárido. [2]

Los farmacólogos suelen unir sustancias al ácido glucurónico mediante enlaces glucosídicos para aumentar su solubilidad en agua ; esto se conoce como glucuronidación . Muchos otros glucósidos tienen importantes funciones fisiológicas.

Enfoques químicos

Nüchter et al. (2001) han demostrado un nuevo enfoque para la glicosidación de Fischer . [3] [4] [5] Empleando un horno de microondas equipado con un aparato de reflujo en un reactor de rotor con bombas de presión , Nüchter et al. (2001) pudieron lograr un rendimiento del 100% de α- y β-D-glucósidos. Este método se puede realizar en una escala de varios kilogramos.

El método de Vishal Y Joshi

Joshi et al. (2006) [6] proponen la reacción de Koenigs-Knorr en la síntesis estereoselectiva de D-glucopiranósidos de alquilo mediante glicosilación, con la excepción de utilizar carbonato de litio que es menos costoso y tóxico que el método convencional de utilizar sales de plata o mercurio . La D-glucosa se protege primero formando el peracetato mediante la adición de anhídrido acético en ácido acético y luego la adición de bromuro de hidrógeno que broma en la posición 5. Al añadir el alcohol ROH y el carbonato de litio, el OR reemplaza al bromo y al desproteger los hidroxilos acetilados, el producto se sintetiza con una pureza relativamente alta. Joshi et al. (2001) sugirieron que el litio actúa como el nucleófilo que ataca al carbono en la posición 5 y, a través de un estado de transición, el alcohol sustituye al grupo bromo. Las ventajas de este método, además de su estereoselectividad y el bajo costo de la sal de litio, incluyen que se puede realizar a temperatura ambiente y su rendimiento se compara relativamente bien con el método convencional de Koenigs-Knorr. [7]

Hidrolasas de glicósidos

Las hidrolasas de glicósidos (o glicosidasas) son enzimas que rompen los enlaces glicosídicos. Las hidrolasas de glicósidos pueden actuar sobre enlaces α o β-glicosídicos, pero no sobre ambos. Esta especificidad permite a los investigadores obtener glicósidos en un alto exceso epimérico, un ejemplo es la conversión de D-glucosa en etil β-D-glucopiranósido de Wen-Ya Lu utilizando glucosidasa de origen natural. Wen-Ya Lu utilizó la glucosidasa de manera inversa a la funcionalidad biológica de la enzima: [8]

Lu, Wen-Ya et al. Métodos prácticos de Biocatálisis y Biotransformaciones . 2010 , 236–239. [8]

Glicosiltransferasas

Antes de que las unidades de monosacáridos se incorporen a las glicoproteínas, polisacáridos o lípidos en los organismos vivos, normalmente se "activan" primero uniéndolas a través de un enlace glucosídico al grupo fosfato de un nucleótido como el difosfato de uridina (UDP), el difosfato de guanosina (GDP), el difosfato de timidina (TDP) o el monofosfato de citidina (CMP). Estos intermediarios bioquímicos activados se conocen como nucleótidos de azúcar o donantes de azúcar. Muchas vías biosintéticas utilizan mono- u oligosacáridos activados por un enlace difosfato a lípidos, como el dolicol . Estos donantes activados son entonces sustratos para enzimas conocidas como glicosiltransferasas , que transfieren la unidad de azúcar del donante activado a un nucleófilo aceptor (el sustrato aceptor).

[9]

Fosforilasas de disacáridos

En las últimas décadas se han desarrollado diferentes enfoques biocatalíticos para la síntesis de glicósidos, de los cuales el uso de "glicosiltransferasas" e "glicósido hidrolasas" se encuentran entre los métodos de catálisis más comunes. El primero a menudo requiere materiales costosos y el segundo a menudo muestra bajos rendimientos. De Winter et al. [10] investigaron el uso de celobiosa fosforilasa (CP) para la síntesis de alfa-glicósidos en líquidos iónicos. Se encontró que la mejor condición para el uso de CP era en presencia de IL AMMOENG 101 y acetato de etilo.

Glicosilaciones dirigidas

Existen múltiples enfoques químicos para fomentar la selectividad de los enlaces α y β-glicosídicos. La naturaleza altamente específica del sustrato de la selectividad y la actividad general del piranósido pueden presentar importantes dificultades sintéticas. La especificidad general de la glicosilación se puede mejorar utilizando enfoques que tengan en cuenta los estados de transición relativos que puede experimentar el carbono anomérico durante una glicosilación típica. En particular, el reconocimiento y la incorporación de modelos de Felkin-Ahn-Eisenstein en el diseño químico racional generalmente pueden brindar resultados confiables siempre que la transformación pueda experimentar este tipo de control conformacional en el estado de transición.

Las glicosilaciones dirigidas por flúor representan un punto de apoyo alentador tanto para la selectividad de B como para la introducción de una funcionalidad C2 biomimética no natural en el carbohidrato. Un ejemplo innovador proporcionado por Bucher et al. proporciona una manera de utilizar un ion de fluorooxonio y el tricloroacetimidato para estimular la estereoselectividad de B a través del efecto gauche. [11] Esta estereoselectividad razonable es clara a través de la visualización de los modelos de Felkin-Ahn de las posibles formas de silla.

Este método representa una forma alentadora de incorporar de forma selectiva B-etilo, isopropilo y otros glicósidos con la química típica del tricloroacetimidato.

Control del ion oxonio – Estereoselectividad de Felkin-Ahn

Glicopéptidos O-ligados; usos farmacéuticos de péptidos O-glicosilados

Control de la estereoselectividad del ion oxonio – Formas de silla de Felkin-Ahn

Recientemente se ha demostrado que los glucopéptidos O-ligados exhiben una excelente permeabilidad y eficacia en el SNC en múltiples modelos animales con estados patológicos. Además, uno de los aspectos más intrigantes de esto es la capacidad de la O-glicosilación para extender la vida media, disminuir el aclaramiento y mejorar la PK/PD del péptido activo más allá de aumentar la penetración en el SNC. La utilización innata de azúcares como fracciones solubilizantes en el metabolismo de Fase II y III (ácidos glucurónicos) ha permitido notablemente una ventaja evolutiva en el sentido de que las enzimas de los mamíferos no evolucionan directamente para degradar productos O-glicosilados en fracciones más grandes.

La naturaleza peculiar de los glucopéptidos unidos a O es que existen numerosos ejemplos que penetran en el SNC. Se cree que la base fundamental de este efecto implica el "salto de membrana" o "difusión de salto". Se cree que el proceso de "difusión de salto" impulsado por el movimiento no browniano se produce debido a la discontinuidad de la membrana plasmática. La "difusión de salto" combina notablemente la difusión libre y las transiciones intercomparativas. Entre los ejemplos recientes se incluyen la alta permeabilidad de los análogos de met-encefalina, entre otros péptidos. El pentapéptido agonista completo de mOR, DAMGO, también penetra en el SNC tras la introducción de la glucosilación. [12] [13] [14]

Enlaces N-glucosídicos en el ADN

Las moléculas de ADN contienen anillos de carbono de 5 miembros llamados ribosas que están unidos directamente a dos grupos fosfato y una nucleobase que contiene grupos amino. Los átomos de nitrógeno del grupo amino en los nucleótidos están unidos covalentemente al carbono anomérico de la estructura del azúcar ribosa a través de un enlace N-glucosídico. Ocasionalmente, las nucleobases unidas a la ribosa sufren desaminación, alquilación u oxidación que da como resultado lesiones citotóxicas a lo largo de la cadena principal del ADN. Estas modificaciones amenazan gravemente la cohesión de la molécula de ADN, lo que lleva al desarrollo de enfermedades como el cáncer. Las glicosilasas de ADN son enzimas que catalizan la hidrólisis del enlace N-glucosídico para liberar la nucleobase dañada o modificada del ADN, al escindir el enlace glicosídico carbono-nitrógeno en el carbono 2', iniciando posteriormente la vía de reparación por escisión de bases (BER).

Las glicosilasas monofuncionales catalizan la hidrólisis del enlace N-glicosídico a través de un mecanismo escalonado, similar al S N 1, o un mecanismo concertado, similar al S N 2. En la función escalonada, la nucleobase actúa como un grupo saliente antes de que el carbono anomérico sea atacado por la molécula de agua, produciendo un intermedio de ion oxacarbenio inestable de corta duración . Este intermedio reacciona rápidamente con la molécula de agua cercana para sustituir el enlace N-glicosídico de la ribosa y la nucleobase por un enlace O-glicosídico con un grupo hidroxi. En el mecanismo concertado, el agua actúa como un nucleófilo y ataca al carbono anomérico antes de que la nucleobase actúe como un grupo saliente. El intermedio producido es un ion oxacarbenio similar en el que tanto los grupos hidroxi como la nucleobase siguen unidos al carbono anomérico. En teoría, ambos mecanismos producen el mismo producto. La mayoría de los ribonucleótidos se hidrolizan a través del mecanismo concertado tipo S N 2, mientras que la mayoría de los desoxirribonucleótidos proceden a través del mecanismo escalonado tipo.

Estas reacciones son prácticamente irreversibles. Debido a que la ruptura del enlace N-glucosídico de la cadena principal del ADN puede provocar respuestas mutagénicas y citotóxicas perjudiciales en un organismo, tienen la capacidad de catalizar también la síntesis de enlaces N-glucosídicos a través de un sitio abásico del ADN y una nucleobase específica. [15]

Referencias

  1. ^ "Nomenclatura de carbohidratos (Recomendaciones 1996)". Departamento de Química, Universidad Queen Mary de Londres .
  2. ^ Bertozzi C, Rabuka D (2009). "Base estructural de la diversidad de glicanos". En Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al. (eds.). Fundamentos de glicobiología (2.ª ed.). Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-770-9. Número de identificación personal  20301274.
  3. ^ Fischer, Emil (1893). "Ueber die Glucoside der Alkohole". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft . 26 (3): 2400–2412. doi :10.1002/cber.18930260327.
  4. ^ Fischer, Emil (1895). "Ueber die Verbindungen der Zucker mit den Alkoholen und Ketonen". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 28 (1): 1145-1167. doi :10.1002/cber.189502801248. ISSN  1099-0682.
  5. ^ Nüchter, Matías; Ondruschka, Bernd; Lautenschläger, Werner (2001). "Síntesis de alquilglicósidos asistida por microondas". Comunicaciones sintéticas . 31 (9): 1277–1283. doi :10.1081/scc-100104035. ISSN  0039-7911. S2CID  93986043.
  6. ^ Joshi VY, Sawant MR (2006). "Una síntesis estereoselectiva conveniente de β-D-glucopiranósidos". Indian Journal of Chemistry . 45B : 461–465.
  7. ^ Koenigs W, Knorr E (1901). "Ueber einige Derivate des Traubenzuckers und der Galactose". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 34 (1): 957–981. doi :10.1002/cber.190103401162.
  8. ^ ab Lu WY, Lin GQ, Yu HL, Tong AM, Xu JH (9 de diciembre de 2009). Whittall J, Sutton PW (eds.). Métodos prácticos para biocatálisis y biotransformaciones . John Wiley & Sons. págs. 236–239. ISBN 978-0-470-74859-6.
  9. ^ Bucher C, Gilmour R (noviembre de 2010). "Glicosilación dirigida por flúor". Angewandte Chemie International Edition . 49 (46): 8724–8. doi :10.1002/anie.201004467. PMID  20886497.
  10. ^ De Winter K, Van Renterghem L, Wuyts K, Pelantová H, Křen V, Soetaert W, Desmet T (2015). "Síntesis quimioenzimática de β-D glucósidos utilizando celobiosa fosforilasa de Clostridium thermocellum". Síntesis y catálisis avanzadas . 357 (8): 1961–1969. doi :10.1002/adsc.201500077. ISSN  1615-4150.
  11. ^ Durantie, Estelle; Bucher, Christoph; Gilmour, Ryan (16 de mayo de 2012). «β-galactosilación dirigida por flúor: desarrollo de la glicosilación química mediante edición molecular» . Chemistry – A European Journal . 18 (26): 8208–8215. doi :10.1002/chem.201200468. PMID  22592962 . Consultado el 24 de abril de 2022 .
  12. ^ Egleton RD, Mitchell SA, Huber JD, Janders J, Stropova D, Polt R, et al. (octubre de 2000). "Mejora de la biodisponibilidad en el cerebro de los análogos de la met-encefalina glicosilada". Brain Research . 881 (1): 37–46. doi :10.1016/S0006-8993(00)02794-3. PMID  11033091. S2CID  18102579.
  13. ^ Polt R, Dhanasekaran M, Keyari CM (septiembre de 2005). "Neuropéptidos glicosilados: ¿una nueva perspectiva para la neuropsicofarmacología?". Medicinal Research Reviews . 25 (5): 557–585. doi :10.1002/med.20039. PMID  16075406. S2CID  38798797.
  14. ^ Egleton, Richard D.; Bilsky, Edward J.; Tollin, Gordon; Dhanasekaran, Muthu; Lowery, Juan; Álves, Isabel; Davis, clavija; Porreca, Frank; Yamamura, Enrique I. (10 de enero de 2005). "Los glicopéptidos biousianos penetran la barrera hematoencefálica". Tetraedro: Asimetría . Ciencia de los carbohidratos. Parte 1. 16 (1): 65–75. doi :10.1016/j.tetasy.2004.11.038.
  15. ^ Drohat AC, Maiti A (noviembre de 2014). "Mecanismos de escisión enzimática del enlace N-glicosídico en el ADN". Química orgánica y biomolecular . 12 (42): 8367–8378. doi :10.1039/c4ob01063a. PMC 4238931 . PMID  25181003. 

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