La hipótesis de la pleiotropía antagónica fue propuesta por primera vez en un artículo de 1952 sobre la teoría evolutiva del envejecimiento de Peter Medawar y desarrollada aún más en un artículo histórico de George C. Williams en 1957. [1] Desde entonces, sus hipótesis originales han estimulado una enorme y fructífera literatura sobre La explicación evolutiva de la senescencia . [2] La pleiotropía es el fenómeno en el que un solo gen influye en más de un rasgo fenotípico en un organismo. [3] [4] Es uno de los atributos de los genes más comúnmente observados. [5] Se considera que un gen exhibe pleiotropía antagónica si controla más de un rasgo fenotípico , donde al menos uno de estos rasgos es beneficioso para la aptitud del organismo y al menos uno es perjudicial para la aptitud.
Esta línea de investigación genética comenzó como un intento de responder a la siguiente pregunta: si la supervivencia y la reproducción siempre deberían verse favorecidas por la selección natural, ¿por qué el envejecimiento –que en términos evolutivos puede describirse como la disminución relacionada con la edad en la tasa de supervivencia y reproducción– ¿Será casi ubicuo en el mundo natural?" [2] La hipótesis de la pleiotropía antagónica proporciona una respuesta parcial a esta pregunta. Como explicación evolutiva del envejecimiento, la hipótesis se basa en el hecho de que la capacidad reproductiva disminuye con la edad en muchas especies y, por lo tanto, la fuerza de la selección natural también disminuye con la edad (porque no puede haber selección natural sin reproducción). [6] [7] Dado que la fuerza de la selección disminuye a lo largo de los ciclos de vida de los humanos y algunos otros organismos, la selección natural en estas especies tiende a disminuir. para favorecer " alelos que tienen efectos beneficiosos tempranos, pero efectos nocivos posteriores [8] ".
La pleiotropía antagonista también proporciona un marco para comprender por qué muchos trastornos genéticos , incluso aquellos que causan impactos en la salud que amenazan la vida (por ejemplo, anemia de células falciformes ), son relativamente prevalentes en las poblaciones cuando, vistos a través del lente de procesos evolutivos simples, deberían observarse. a frecuencias muy bajas debido a la fuerza de la selección natural. Los modelos genéticos de poblaciones muestran que la pleiotropía antagónica permite que los trastornos genéticos se mantengan en frecuencias razonablemente altas "incluso si los beneficios de aptitud física son sutiles". [9] En este sentido, la pleiotropía antagónica forma la base de un "comercio genético entre diferentes componentes de la aptitud física". [10]
En la teoría de la evolución, el concepto de aptitud tiene dos componentes: mortalidad y reproducción. La pleiotropía antagonista se fija en los genomas creando compensaciones viables entre estos dos componentes o dentro de ellos. La existencia de estas compensaciones ha quedado claramente demostrada en especies humanas, botánicas y de insectos. Por ejemplo, un análisis de la expresión genética global en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster , reveló 34 genes cuya expresión coincidía con el equilibrio genético entre la supervivencia de las larvas y el tamaño del adulto. La expresión conjunta de estos genes candidatos a "compensación" explicó el 86,3% de la compensación. Estas compensaciones pueden resultar de la selección a nivel del organismo o, más sutilmente, a través de mecanismos para la asignación de recursos escasos en el metabolismo celular. [11]
Otro ejemplo lo encontramos en un estudio de la flor del mono amarillo, una planta anual . El estudio documenta un equilibrio entre los días hasta la floración y la capacidad reproductiva. Este acto de equilibrio genético determina cuántos individuos sobreviven para florecer en una temporada de crecimiento corta (viabilidad) y también influye en el conjunto de semillas supervivientes (fecundidad). Los autores encuentran que las compensaciones entre la viabilidad y la fecundidad de las plantas pueden generar un polimorfismo estable en condiciones sorprendentemente generales. Así, para esta flor anual, revelan un equilibrio entre mortalidad y fecundidad y, según los autores, este equilibrio también es relevante para otras plantas con flores anuales. [10]
La senescencia se refiere al proceso de cambio fisiológico en los miembros individuales de una especie a medida que envejecen. [9] [12] Se puede seleccionar un gen antagonista pleiotrópico si tiene efectos beneficiosos en los primeros años de vida y al mismo tiempo manifiesta sus efectos negativos en la vejez porque los genes tienden a tener mayores impactos en la aptitud física en el mejor momento de un organismo que en su vejez. [13] El artículo de Williams de 1957 ha motivado muchos estudios de seguimiento sobre las causas evolutivas del envejecimiento. [14] Estos estudios muestran claras compensaciones que implican aumentos tempranos de la fecundidad y aumentos posteriores de la mortalidad.
Uno de esos estudios pone a prueba la hipótesis de que la muerte por enfermedad cardiovascular en humanos está relacionada con una pleiotropía antagónica que opera a través de la inflamación. Debido a que el sistema inmunológico humano evolucionó en un entorno ancestral caracterizado por abundantes patógenos, sin duda se seleccionaron respuestas protectoras y proinflamatorias en estos entornos. Sin embargo, en términos de riesgo cardiovascular, estas mismas respuestas inflamatorias pueden ser perjudiciales, especialmente, más recientemente, en los países ricos donde la esperanza de vida es mucho más larga que en el entorno ancestral. El estudio analiza la mortalidad, durante un período de 3 a 5 años, en un grupo de 311 mujeres holandesas de 85 años. Se registró información sobre su historial reproductivo, así como resultados de análisis de sangre, pruebas genéticas y exámenes físicos. El estudio encontró que los individuos con una proporción proinflamatoria más alta de TNFα/IL-10 tenían una incidencia significativamente mayor de muerte por enfermedad cardiovascular en la vejez. Este hallazgo respalda la hipótesis de que este genotipo era prevalente porque proporciones más altas de TNFα/IL-10 permiten a los individuos combatir más eficazmente las infecciones durante los años reproductivos. [15]
La supervivencia de muchos trastornos genéticos graves en la historia evolutiva humana ha llevado a los investigadores a reevaluar el papel de la pleiotropía antagonista en la enfermedad. Si los trastornos genéticos son causados por mutaciones en un solo alelo nocivo, entonces la selección natural , actuando a lo largo del tiempo evolutivo, debería dar como resultado una frecuencia de mutaciones menor que la que se observa actualmente. [9] En un artículo de revisión de 2011, Carter y Nguyen analizan varios trastornos genéticos, argumentando que, lejos de ser un fenómeno raro, la pleiotropía antagonista podría ser un mecanismo fundamental mediante el cual "los alelos con efectos nocivos graves para la salud pueden mantenerse en frecuencias médicamente relevantes". con sólo efectos pleiotrópicos beneficiosos menores." [9]
Un ejemplo de esto es la anemia falciforme, que resulta en una anomalía en la proteína hemoglobina , que transporta oxígeno y se encuentra en los glóbulos rojos . [16] Los poseedores del alelo nocivo tienen una esperanza de vida mucho menor, y los homocigotos rara vez alcanzan los 50 años de edad. Sin embargo, este alelo también potencia la resistencia a la malaria . Así, en regiones donde la malaria ejerce o ha ejercido una fuerte presión selectiva, se ha seleccionado la anemia falciforme por su resistencia parcial a la enfermedad. Mientras que los homocigotos no tendrán protección contra la malaria o tendrán una dramática propensión a la anemia falciforme, los heterocigotos tienen menos efectos fisiológicos y una resistencia parcial a la malaria. [17] Por lo tanto, el gen responsable de la anemia falciforme se ha fijado con frecuencias relativamente altas en poblaciones amenazadas por la malaria, generando un equilibrio viable entre la muerte por esta enfermedad no transmisible y la muerte por malaria.
En otro estudio sobre enfermedades genéticas, 99 personas con síndrome de Laron (una forma rara de enanismo) fueron monitoreadas junto con sus parientes no enanos durante un período de diez años. Los pacientes con síndrome de Laron poseen uno de los tres genotipos del gen del receptor de la hormona del crecimiento (GHR). La mayoría de los pacientes tienen una mutación del sitio de empalme A->G en la posición 180 del exón 6. Algunos otros poseen una mutación sin sentido (R43X), mientras que el resto son heterocigotos para las dos mutaciones. Los pacientes con síndrome de Laron experimentaron una menor incidencia de mortalidad por cáncer y diabetes en comparación con sus parientes no enanos. [18] Esto sugiere un papel para la pleiotropía antagonista, mediante la cual una mutación perjudicial se conserva en una población porque aún confiere algún beneficio de supervivencia. [9]
Otro ejemplo de pleiotropía antagonista se manifiesta en la enfermedad de Huntington , un raro trastorno neurodegenerativo caracterizado por un elevado número de repeticiones CAG dentro del gen Huntingtin . La aparición de la enfermedad de Huntington suele observarse después de la edad reproductiva y generalmente implica espasmos musculares involuntarios, dificultades cognitivas y problemas psiquiátricos. El elevado número de repeticiones CAG se asocia con una mayor actividad de p53 , una proteína supresora de tumores que participa en la apoptosis . Se ha planteado la hipótesis de que esto explica las tasas más bajas de cáncer entre los pacientes de Huntington. La enfermedad de Huntington también se correlaciona con una alta fecundidad . [9]
Otras enfermedades pleiotrópicas identificadas en el artículo de revisión incluyen: beta-talasemia (también protege contra la malaria en estado heterocigoto); fibrosis quística (aumento de la fertilidad); y osteoporosis en la vejez (riesgo reducido de osteoporosis en la juventud). [9]
Generalmente se acepta que la evolución de los caracteres sexuales secundarios persiste hasta que los costos relativos de la supervivencia superan los beneficios del éxito reproductivo. [19] A nivel de genes , esto significa un equilibrio entre variación y expresión de rasgos seleccionados. Una selección sexual fuerte y persistente debería dar como resultado una menor variación genética de estos rasgos. Sin embargo, se han informado niveles más altos de variación en los rasgos seleccionados sexualmente en comparación con los rasgos no seleccionados sexualmente. [20] Este fenómeno es especialmente claro en las especies lek , donde el comportamiento de cortejo de los machos no confiere ninguna ventaja inmediata a la hembra. La elección femenina presumiblemente depende de la correlación de las manifestaciones masculinas (características sexuales secundarias) con la calidad genética general. Si esa selección sexual direccional agota la variación en los machos, ¿por qué seguiría existiendo la elección femenina? Rowe y Houle responden a esta pregunta (la paradoja del lek ) utilizando la noción de captura genética, que vincula los rasgos seleccionados sexualmente con la condición general del organismo. Postulan que los genes de los caracteres sexuales secundarios deben estar vinculados pleiotrópicamente a la condición, una medida de la aptitud del organismo. En otras palabras, la variación genética en los caracteres sexuales secundarios se mantiene debido a la variación en la condición del organismo. [21]
Los avances en el mapeo del genoma han facilitado enormemente la investigación sobre la pleiotropía antagónica. Actualmente, estas investigaciones se llevan a cabo a menudo en laboratorios, pero también en poblaciones silvestres. Este último contexto para las pruebas tiene la ventaja de introducir toda la complejidad de la experiencia de selección (competidores, depredadores y parásitos), aunque tiene la desventaja de introducir factores idiosincrásicos que son específicos de ubicaciones determinadas. Para poder afirmar con confianza que una pleiotropía determinada es, de hecho, una pleiotropía antagonista y no se debe a alguna otra causa competitiva (por ejemplo, la hipótesis de acumulación de mutaciones ), se debe tener conocimiento del gen preciso que es pleiotrópico. Esto es cada vez más posible con organismos que tienen mapas genómicos detallados (por ejemplo, ratones, moscas de la fruta y humanos). Una revisión de esta investigación realizada en 2018 encuentra que "la pleiotropía antagonista está en algún lugar entre muy común o ubicua en el mundo animal... y potencialmente en todos los dominios vivos...". [2]