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La teoría de la acumulación de mutaciones en el envejecimiento fue propuesta por primera vez por Peter Medawar en 1952 como una explicación evolutiva del envejecimiento biológico y la disminución asociada de la aptitud que lo acompaña. [1] Medawar utilizó el término " senescencia " para referirse a este proceso. La teoría explica que, en el caso en que las mutaciones dañinas solo se expresen más tarde en la vida, cuando la reproducción ha cesado y la supervivencia futura es cada vez más improbable, es probable que estas mutaciones se transmitan sin saberlo a las generaciones futuras. [2] En esta situación, la fuerza de la selección natural será débil y, por lo tanto, insuficiente para eliminar sistemáticamente estas mutaciones. Medawar postuló que con el tiempo estas mutaciones se acumularían debido a la deriva genética y conducirían a la evolución de lo que ahora se conoce como envejecimiento.
A pesar de que Charles Darwin completó su teoría de la evolución biológica en el siglo XIX, el marco lógico moderno para las teorías evolutivas del envejecimiento no surgiría hasta casi un siglo después. Aunque August Weismann propuso su teoría de la muerte programada, fue recibida con críticas y nunca ganó la atención general. [3] No fue hasta 1930 que Ronald Fisher notó por primera vez la idea conceptual que impulsó el desarrollo de las teorías modernas del envejecimiento. Este concepto, a saber, que la fuerza de la selección natural en un individuo disminuye con la edad, fue analizado más a fondo por JBS Haldane , quien lo sugirió como una explicación de la prevalencia relativamente alta de la enfermedad de Huntington a pesar de la naturaleza autosómica dominante de la mutación. Específicamente, como la enfermedad de Huntington solo se presenta después de los 30 años, la fuerza de la selección natural en su contra habría sido relativamente baja en las sociedades premodernas. [2] Fue basándose en las ideas de Fisher y Haldane que Peter Medawar pudo elaborar el primer modelo completo que explica por qué se produce el envejecimiento, que presentó en una conferencia en 1951 y luego publicó en 1952 [1].
En casi todas las poblaciones, la probabilidad de que un individuo se reproduzca está directamente relacionada con su edad. [1] La probabilidad comienza en 0 al nacer y aumenta hasta alcanzar su máximo en la adultez temprana, una vez que se ha alcanzado la madurez sexual, antes de disminuir gradualmente con la edad. Esta disminución se debe a la creciente probabilidad de muerte debido a presiones externas como la depredación o la enfermedad, así como a las presiones internas inherentes a los organismos que experimentan senescencia. En tales casos, las mutaciones deletéreas que se expresan en etapas tempranas son fuertemente seleccionadas en contra debido a su gran impacto en el número de descendientes producidos por ese individuo. [3] Las mutaciones que se presentan más tarde en la vida, por el contrario, no se ven afectadas relativamente por la presión selectiva, ya que sus portadores ya han transmitido sus genes, suponiendo que sobrevivan lo suficiente para que la mutación se exprese. El resultado, como predijo Medawar, es que las mutaciones deletéreas de la última etapa de la vida se acumularán y darán lugar a la evolución del envejecimiento, como se lo conoce coloquialmente. [2] Este concepto es representado gráficamente por Medawar a través del concepto de " sombra de selección ". La región sombreada representa la "sombra" del tiempo durante el cual la presión selectiva no tiene efecto. [4] Las mutaciones que se expresan dentro de esta sombra de selección permanecerán mientras la probabilidad reproductiva dentro de ese rango de edad siga siendo baja.
En poblaciones donde la mortalidad extrínseca es baja, la caída en la probabilidad reproductiva después de la madurez es menos severa que en otros casos. Por lo tanto, la teoría de la acumulación de mutaciones predice que tales poblaciones desarrollarían senescencia tardía. [5] Un ejemplo de este escenario puede verse al comparar aves con organismos de tamaño equivalente. Se ha sugerido que su capacidad de volar, y por lo tanto un menor riesgo relativo de depredación, es la causa de su esperanza de vida más larga de lo esperado. [6] La implicación de que el vuelo, y por lo tanto una menor depredación, aumenta la esperanza de vida se confirma además por el hecho de que los murciélagos viven en promedio 3 veces más que los mamíferos de tamaño similar con tasas metabólicas comparables. [7] Proporcionando más evidencia, se sabe que las poblaciones de insectos experimentan tasas muy altas de mortalidad extrínseca y, como tal, se esperaría que experimentaran una senescencia rápida y una esperanza de vida corta. La excepción a esta regla, sin embargo, se encuentra en la longevidad de las reinas de insectos eusociales. Como era de esperar al aplicar la teoría de acumulación de mutaciones, las reinas establecidas casi no corren riesgo de depredación u otras formas de mortalidad extrínseca y, en consecuencia, envejecen mucho más lentamente que otras de su especie. [8]
Con el objetivo de encontrar evidencia específica para la teoría de la acumulación de mutaciones, separada de la que también respalda la hipótesis de pleiotropía antagónica similar, se realizó un experimento que involucraba la cría de generaciones sucesivas de Drosophila Melanogaster . Los modelos genéticos predicen que, en el caso de la acumulación de mutaciones, los elementos de aptitud, como el éxito reproductivo y la supervivencia, mostrarán aumentos relacionados con la edad en la dominancia , la varianza genética homocigótica y la varianza aditiva. La depresión endogámica también aumentará con la edad. Esto se debe a que estas variables son proporcionales a las frecuencias de equilibrio de los alelos deletéreos, que se espera que aumenten con la edad bajo la acumulación de mutaciones pero no bajo la hipótesis de pleiotropía antagónica. Esto se probó experimentalmente midiendo el éxito reproductivo específico de la edad en 100 genotipos diferentes de Drosophila Melanogaster, con hallazgos que en última instancia respaldaron la teoría de la acumulación de mutaciones del envejecimiento. [9]
Según la mayoría de los supuestos, la teoría de la acumulación de mutaciones predice que las tasas de mortalidad llegarán a cerca del 100% poco después de alcanzar la edad posreproductiva. [10] Sin embargo, las poblaciones experimentales de Drosophila Melanogaster y otros organismos muestran tasas de mortalidad específicas por edad que se estabilizan mucho antes de alcanzar el 100%, lo que hace que la acumulación de mutaciones por sí sola no sea una explicación suficiente. Se sugiere, en cambio, que la acumulación de mutaciones es solo un factor entre muchos, que juntos forman la causa del envejecimiento. En particular, se cree que la teoría de la acumulación de mutaciones, la hipótesis de la pleiotropía antagónica y la teoría del soma desechable del envejecimiento contribuyen de alguna manera a la senescencia. [11]