El tipiracilo es un fármaco utilizado en el tratamiento del cáncer. Está aprobado para su uso en forma de la combinación de fármacos trifluridina/tipiracilo para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado o recurrente no resecable . [1]
El tipiracilo ayuda a mantener la concentración sanguínea de trifluridina al inhibir la enzima timidina fosforilasa que metaboliza la trifluridina. [1] [2]
Los efectos adversos no se evaluaron independientemente de la trifluridina, sino solo en el fármaco combinado. [ cita requerida ]
Sólo se dispone de estudios de interacción in vitro . En estos, el tipiracilo fue transportado por las proteínas transportadoras de soluto SLC22A2 y SLC47A1 . Los fármacos que interactúan con estos transportadores podrían influir en las concentraciones plasmáticas de tipiracilo. [3]
El tipiracilo es un inhibidor de la timidina fosforilasa (TPasa) e inhibe la degradación de la trifluridina al inhibir la TPasa, aumentando así la exposición sistémica a la trifluridina cuando se administra tipiracilo junto con trifluridina. [3]
Al menos el 27% del tipiracilo se absorbe en el intestino. En los pacientes con cáncer, las concentraciones plasmáticas más altas se alcanzan después de tres horas. La sustancia no tiene tendencia a acumularse en el organismo. La unión a proteínas in vitro en el plasma humano es inferior al 8%. El tipiracilo no se metaboliza por las enzimas del citocromo P450 (CYP). En una pequeña medida, se hidroliza a 6-hidroximetiluracilo, [ dudoso – discutir ] pero la fracción principal se excreta en forma inalterada en las heces (50%) y la orina (27%). La vida media de eliminación es de 2,1 horas el primer día y luego aumenta ligeramente a 2,4 horas el duodécimo día. [3] [4]
El tipiracilo hace que la Cmáx (concentración plasmática sanguínea más alta) de trifluridina aumente 22 veces y su área bajo la curva 37 veces. [3]
El tipiracilo se utiliza en forma de clorhidrato , [3] que es un polvo cristalino blanco. La solubilidad en agua es de 5 mg/ml; [5] también es soluble en ácido clorhídrico 0,01 M e hidróxido de sodio 0,01 M; ligeramente soluble en metanol ; muy ligeramente soluble en etanol ; y prácticamente insoluble en acetonitrilo , alcohol isopropílico , acetona , éter diisopropílico y éter dietílico . [6]
Se ha demostrado que el tipiracilo inhibe la Nsp15 del SARS-CoV-2 e interactúa con el bolsillo de unión de uridina del sitio activo de la enzima mediante una combinación de cristalografía , ensayos bioquímicos y de células completas. [7] Anteriormente se había sugerido en un estudio de reutilización computacional de fármacos como el objetivo más prometedor dirigido a la proteasa principal del SARS-CoV-2. [8]
