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isoniazida

La isoniazida , también conocida como hidrazida del ácido isonicotínico ( INH ), es un antibiótico utilizado para el tratamiento de la tuberculosis . [3] Para la tuberculosis activa, a menudo se usa junto con rifampicina , pirazinamida y estreptomicina o etambutol . [4] Para la tuberculosis latente, a menudo se utiliza solo. [3] También se puede utilizar para tipos atípicos de micobacterias , como M. avium , M. kansasii y M. xenopi . [3] Generalmente se toma por vía oral, pero puede usarse mediante inyección en el músculo . [3]

Efectos secundarios y mecanismo de acción.

Los efectos secundarios comunes incluyen aumento de los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y entumecimiento en las manos y los pies . [3] Los efectos secundarios graves pueden incluir inflamación del hígado e insuficiencia hepática aguda . [3] No está claro si el uso durante el embarazo es seguro para el bebé. [5] Es probable que su uso durante la lactancia sea seguro. [5] Se puede administrar piridoxina para reducir el riesgo de efectos secundarios. [6] La isoniazida actúa en parte interrumpiendo la formación de la pared celular de la bacteria , lo que provoca la muerte celular . [3]

Historia, sociedad y cultura.

La isoniazida se fabricó por primera vez en 1952. [7] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] La Organización Mundial de la Salud clasifica la isoniazida como de importancia crítica para la medicina humana. [9] La isoniazida está disponible como medicamento genérico . [3]

Usos médicos

Tuberculosis

La isoniazida se utiliza a menudo para tratar infecciones tuberculosas latentes y activas. En personas con infección por Mycobacterium tuberculosis sensible a la isoniazida , los regímenes farmacológicos basados ​​en isoniazida suelen ser eficaces cuando las personas cumplen con el tratamiento prescrito. Sin embargo, en personas con infección por Mycobacterium tuberculosis resistente a la isoniazida , los regímenes farmacológicos basados ​​en isoniazida tienen una alta tasa de fracaso. [10]

La isoniazida ha sido aprobada como terapia profiláctica para las siguientes poblaciones:

La isoniazida se puede utilizar sola o en combinación con rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis latente, o como parte de un régimen de cuatro fármacos para el tratamiento de la tuberculosis activa. [13] El régimen farmacológico generalmente requiere la administración oral diaria o semanal durante un período de tres a nueve meses, a menudo bajo supervisión de terapia observada directamente (DOT). [13]

Micobacterias no tuberculosas

La isoniazida se utilizó ampliamente en el tratamiento del complejo Mycobacterium avium como parte de un régimen que incluía rifampicina y etambutol. [14] La evidencia sugiere que la isoniazida previene la síntesis de ácido micólico en el complejo M. avium como en M. tuberculosis [15] y aunque esto no es bactericida para el complejo M. avium , potencia en gran medida el efecto de la rifampicina. La introducción de macrólidos hizo que este uso disminuyera considerablemente. Sin embargo, dado que la rifampicina está ampliamente subdosificada en el tratamiento del complejo M. avium , puede valer la pena volver a investigar este efecto. [dieciséis]

Poblaciones especiales

Se recomienda que las mujeres con tuberculosis activa que estén embarazadas o amamantando tomen isoniazida. La terapia preventiva debe retrasarse hasta después del parto. [17] Las madres lactantes excretan una concentración relativamente baja y no tóxica de INH en la leche materna, y sus bebés tienen un riesgo bajo de sufrir efectos secundarios. Tanto las mujeres embarazadas como los bebés amamantados por madres que toman INH deben tomar vitamina B6 en forma de piridoxina para minimizar el riesgo de daño a los nervios periféricos. [18] La vitamina B6 se utiliza para prevenir la deficiencia de B6 y la neuropatía inducidas por la isoniazida en personas con un factor de riesgo, como el embarazo, la lactancia, la infección por VIH, el alcoholismo, la diabetes, la insuficiencia renal o la desnutrición. [19]

Las personas con disfunción hepática tienen un mayor riesgo de contraer hepatitis causada por INH y pueden necesitar una dosis más baja. [17]

Los niveles de enzimas hepáticas en el torrente sanguíneo deben controlarse con frecuencia en bebedores diarios de alcohol, mujeres embarazadas, usuarios de drogas intravenosas, personas mayores de 35 años y aquellos que padecen enfermedad hepática crónica, disfunción renal grave, neuropatía periférica o infección por VIH, ya que son más propensos a desarrollar hepatitis por INH. [17] [20]

Efectos secundarios

Hasta el 20% de las personas que toman isoniazida experimentan neuropatía periférica cuando toman dosis diarias de 6 mg/kg de peso corporal o más. [21] Las reacciones gastrointestinales incluyen náuseas y vómitos. [11] También pueden ocurrir anemia aplásica , trombocitopenia y agranulocitosis debido a la falta de producción de glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos por parte de la médula ósea, respectivamente. [11] Las reacciones de hipersensibilidad también son comunes y pueden presentarse con una erupción maculopapular y fiebre. [11] Puede ocurrir ginecomastia . [13]

La elevación asintomática de las concentraciones séricas de enzimas hepáticas ocurre en 10% a 20% de las personas que toman INH, y las concentraciones de enzimas hepáticas generalmente regresan a la normalidad incluso cuando se continúa el tratamiento. [22] La isoniazida tiene un recuadro de advertencia para la hepatitis grave y a veces mortal, que depende de la edad en una tasa del 0,3% en personas de 21 a 35 años y más del 2% en personas mayores de 50 años. [11] [23] Síntomas Los síntomas que sugieren toxicidad hepática incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, orina oscura, dolor en el cuadrante superior derecho y pérdida de apetito. [11] Las mujeres negras e hispanas tienen un mayor riesgo de sufrir hepatotoxicidad inducida por isoniazida. [11] Cuando esto sucede, se ha demostrado que la toxicidad hepática inducida por isoniazida ocurre en el 50% de los pacientes dentro de los primeros 2 meses de tratamiento. [24]

Algunos recomiendan que la función hepática se controle cuidadosamente en todas las personas que la reciben, [17] pero otros recomiendan controlar sólo en determinadas poblaciones. [22] [25] [26]

El dolor de cabeza, la falta de concentración, el aumento de peso, la mala memoria, el insomnio y la depresión se han asociado con el uso de isoniazida. [27] Todos los pacientes y trabajadores de la salud deben ser conscientes de estos efectos secundarios graves, especialmente si se sospecha de ideación o comportamiento suicida. [27] [28] [29]

La isoniazida se asocia con la deficiencia de piridoxina (vitamina B6) debido a su estructura similar. La isoniazida también se asocia con una mayor excreción de piridoxina. El fosfato de piridoxal (un derivado de la piridoxina) es necesario para la sintasa del ácido δ-aminolevulínico , la enzima responsable del paso limitante de la velocidad en la síntesis del hemo. Por lo tanto, la deficiencia de piridoxina inducida por isoniazida provoca una formación insuficiente de hemo en los glóbulos rojos tempranos, lo que lleva a anemia sideroblástica . [19]

Se descubrió que la isoniazida eleva significativamente la concentración in vivo de GABA y homocarnosina en un solo sujeto mediante espectroscopia de resonancia magnética . [30]

Interacciones con la drogas

Las personas que toman isoniazida y paracetamol corren el riesgo de sufrir toxicidad por paracetamol. Se cree que la isoniazida induce una enzima hepática que hace que una mayor cantidad de paracetamol se metabolice a una forma tóxica. [31] [32]

La isoniazida disminuye el metabolismo de la carbamazepina, lo que ralentiza su eliminación del organismo. A las personas que toman carbamazepina se les deben controlar los niveles de carbamazepina y, si es necesario, ajustar la dosis en consecuencia. [33]

Es posible que la isoniazida pueda disminuir los niveles séricos de ketoconazol después de un tratamiento a largo plazo. Esto se observa con el uso simultáneo de rifampicina, isoniazida y ketoconazol. [34]

La isoniazida puede aumentar la cantidad de fenitoína en el cuerpo. Es posible que sea necesario ajustar las dosis de fenitoína cuando se administra con isoniazida. [35] [36]

La isoniazida puede aumentar los niveles plasmáticos de teofilina . Hay algunos casos en los que la teofilina ralentiza la eliminación de isoniazida. Se deben controlar tanto los niveles de teofilina como de isoniazida. [37]

Los niveles de valproato pueden aumentar cuando se toma con isoniazida. Se deben controlar los niveles de valproato y ajustar su dosis si es necesario. [35]

Mecanismo de acción

La isoniazida es un profármaco que inhibe la formación de la pared celular de las micobacterias . La isoniazida debe ser activada por KatG, una enzima catalasa-peroxidasa bacteriana en Mycobacterium tuberculosis . [38] KatG cataliza la formación del radical acilo isonicotínico, que se acopla espontáneamente con NADH para formar el aducto nicotinoil-NAD. Este complejo se une firmemente a la proteína transportadora de enoil-acil reductasa InhA, bloqueando así el sustrato natural de enoil-AcpM y la acción de la ácido graso sintasa . Este proceso inhibe la síntesis de ácidos micólicos , que son componentes necesarios de la pared celular de las micobacterias . Mediante la activación KatG de la isoniazida se produce una variedad de radicales, incluido el óxido nítrico , [39] que también ha demostrado ser importante en la acción de otro profármaco antimicobacteriano, la pretomanida . [40]

La isoniazida (INH) es activada por KatG al radical acilo isonicotínico, que posteriormente reacciona con NAD para formar el complejo acil isonicotínico-NADH.

La isoniazida es bactericida para las micobacterias que se dividen rápidamente , pero es bacteriostática si las micobacterias crecen lentamente. [41] Inhibe el sistema del citocromo P450 y, por tanto, actúa como fuente de radicales libres. [42]

La isoniazida es un inhibidor suave de la monoaminooxidasa (MAO-I). [43]

Metabolismo

La isoniazida alcanza concentraciones terapéuticas en suero, líquido cefalorraquídeo y granulomas caseosos . Se metaboliza en el hígado mediante acetilación en acetilhidrazina. Dos formas de la enzima son responsables de la acetilación, por lo que algunos pacientes metabolizan el fármaco más rápidamente que otros. De ahí que la vida media sea bimodal , con "acetiladores lentos" y "acetiladores rápidos". Un gráfico del número de personas versus el tiempo muestra picos a una y tres horas. La altura de los picos depende de las etnias de las personas que se examinan. Los metabolitos se excretan en la orina. Generalmente no es necesario ajustar las dosis en caso de insuficiencia renal . [ cita necesaria ]

Historia

La primera síntesis se describió en 1912. [44] A. Kachugin inventó el medicamento contra la tuberculosis con el nombre de Tubazid en 1949. Tres compañías farmacéuticas intentaron sin éxito patentar el medicamento al mismo tiempo, [45] la más destacada fue Roche, que lanzó su versión, Rimifon, en 1952. [46] Con la introducción de la isoniazida, por primera vez se consideró posible una cura para la tuberculosis. [ cita necesaria ]

El fármaco se probó por primera vez en Many Farms , una comunidad navajo en Arizona , debido al problema de tuberculosis de la reserva navajo y porque la población no había sido tratada previamente con estreptomicina , el principal tratamiento para la tuberculosis en ese momento. [47] La ​​investigación fue dirigida por Walsh McDermott , un investigador de enfermedades infecciosas interesado en la salud pública, que previamente había tomado isoniazida para tratar su propia tuberculosis. [48]

La isoniazida y un fármaco relacionado, la iproniazida , estuvieron entre los primeros fármacos denominados antidepresivos . [49]

Preparación

La isoniazida es un derivado del ácido isonicotínico . Se fabrica utilizando 4-cianopiridina e hidrato de hidracina . [50] En otro método, se afirmó que la isoniazida se había elaborado a partir de material de partida de ácido cítrico . [51]

En teoría, puede elaborarse a partir de isonicotinato de metilo , que está etiquetado como semioquímico .

Nombres de marca

Hydra, Hyzyd, Isovit, Laniazid, Nydrazid, Rimifon y Stanozide. [52]

Otros usos

cromatografía

La hidrazida del ácido isonicotínico también se utiliza en cromatografía para diferenciar entre diversos grados de conjugación en compuestos orgánicos salvo el grupo funcional cetona . [53] La prueba funciona formando una hidrazona que puede detectarse por su cambio batocrómico . [ cita necesaria ]

Perros

La isoniazida puede usarse en perros, pero ha habido preocupación de que pueda causar convulsiones. [54]

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Otras lecturas

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