La ataxia-telangiectasia ( AT o A–T ), también conocida como síndrome de ataxia-telangiectasia o síndrome de Louis-Bar , [1] es una enfermedad neurodegenerativa poco común que causa discapacidad grave. La ataxia se refiere a la mala coordinación y la telangiectasia a los pequeños vasos sanguíneos dilatados, ambos son características distintivas de la enfermedad. [2] La A–T afecta a muchas partes del cuerpo:
Los síntomas aparecen por primera vez con mayor frecuencia en la primera infancia (la etapa del niño pequeño) cuando los niños comienzan a sentarse o caminar. Aunque por lo general comienzan a caminar a una edad normal, se tambalean o se balancean al caminar, estar de pie o sentados. Al final de la edad preescolar y al principio de la edad escolar, desarrollan dificultad para mover los ojos de manera natural de un lugar a otro ( apraxia oculomotora ). Desarrollan habla arrastrada o distorsionada y problemas para tragar. Algunos tienen un mayor número de infecciones del tracto respiratorio (infecciones de oído, sinusitis , bronquitis y neumonía ). Debido a que no todos los niños se desarrollan de la misma manera o al mismo ritmo, pueden pasar algunos años antes de que se diagnostique correctamente la A–T. La mayoría de los niños con A–T tienen síntomas neurológicos estables durante los primeros 4 a 5 años de vida, pero comienzan a mostrar problemas cada vez mayores en los primeros años escolares.
A–T tiene un patrón de herencia autosómico recesivo .
La A–T es causada por un defecto en el gen ATM , llamado así por esta enfermedad, [3] que está involucrado en el reconocimiento y reparación del ADN dañado. Los heterocigotos no experimentarán los síntomas característicos, pero se ha informado que tienen mayores riesgos de cáncer y enfermedades cardíacas. [4] Se estima que la prevalencia de A–T es tan alta como 1 en 40.000 y tan baja como 1 en 300.000 personas. [5] [6]
Existe una variabilidad sustancial en la gravedad de las características de la A–T entre los individuos afectados y en diferentes edades. Los siguientes síntomas o problemas son características comunes o importantes de la A–T: [ cita requerida ]
A muchos niños se les diagnostica erróneamente parálisis cerebral . El diagnóstico de A-T puede no hacerse hasta los años preescolares, cuando aparecen o empeoran los síntomas neurológicos de alteración de la marcha, coordinación de las manos, habla y movimiento ocular, y aparece por primera vez la telangiectasia. Debido a que la A-T es tan poco frecuente, los médicos pueden no estar familiarizados con los síntomas o los métodos para hacer un diagnóstico. La aparición tardía de la telangiectasia puede ser una barrera para el diagnóstico. [7] También puede pasar algún tiempo antes de que los médicos consideren la A-T como una posibilidad debido a la estabilidad temprana de los síntomas y signos. Hay pacientes a los que se les ha diagnosticado AT solo en la edad adulta debido a una forma atenuada de la enfermedad, y esto se ha correlacionado con el tipo de mutación genética. [8] [9] [10] [11]
Los primeros indicios de A-T suelen aparecer durante los primeros años de vida. Los niños empiezan a caminar a una edad normal, pero es posible que no mejoren mucho su marcha tambaleante inicial. A veces tienen problemas para permanecer de pie o sentados y tienden a balancearse hacia atrás o de un lado a otro. En los años de la escuela primaria, caminar se vuelve más difícil y los niños se apoyan en las puertas y las paredes. Los niños con A-T suelen parecer mejores cuando corren o caminan rápidamente en comparación con cuando caminan lentamente o se quedan parados en un lugar. Alrededor del comienzo de su segunda década, los niños con la forma más grave ("clásica") de A-T comienzan a usar una silla de ruedas para recorrer largas distancias. Durante los años escolares, los niños pueden tener cada vez más dificultades para leer debido a la coordinación deficiente del movimiento ocular. Al mismo tiempo, pueden surgir otros problemas con las funciones motoras finas (escribir, colorear y usar utensilios para comer) y con el habla (disartria). La mayoría de estos problemas neurológicos dejan de progresar después de los 12 a 15 años, aunque los movimientos involuntarios pueden comenzar a cualquier edad y pueden empeorar con el tiempo. Estos movimientos adicionales pueden tomar muchas formas, incluyendo pequeños movimientos bruscos de las manos y los pies que parecen inquietud ( corea ), movimientos de torsión más lentos de la parte superior del cuerpo ( atetosis ), adopción de posturas rígidas y retorcidas ( distonía ), sacudidas ocasionales incontroladas ( sacudidas mioclónicas ) y varios movimientos rítmicos y no rítmicos con intentos de acción coordinada ( temblores ). [12] [13]
Los vasos sanguíneos prominentes (telangiectasias) sobre la parte blanca ( esclerótica ) de los ojos suelen aparecer a la edad de 5 a 8 años, pero a veces aparecen más tarde o no aparecen en absoluto. [7] La ausencia de telangiectasias no excluye el diagnóstico de A–T. Las telangiectasias oculares, que son un problema potencialmente cosmético, no sangran ni pican, aunque a veces se diagnostican erróneamente como conjuntivitis crónica. Es su naturaleza constante, que no cambia con el tiempo, el clima o la emoción, lo que las distingue de otros vasos sanguíneos visibles. Las telangiectasias también pueden aparecer en áreas de la piel expuestas al sol, especialmente la cara y las orejas. Se producen en la vejiga como una complicación tardía de la quimioterapia con ciclofosfamida, [14] se han observado en la profundidad del cerebro de personas mayores con A–T, [15] y, ocasionalmente, surgen en el hígado y los pulmones. [16]
Aproximadamente dos tercios de las personas con A–T tienen anomalías del sistema inmunitario. [17] Las anomalías más comunes son los niveles bajos de una o más clases de inmunoglobulinas (subclases IgA, IgM e IgG), la falta de producción de anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones y la presencia de un número bajo de linfocitos (especialmente linfocitos T) en la sangre. Algunas personas tienen infecciones frecuentes de las vías respiratorias superiores (resfriados, infecciones de los senos nasales y del oído) e inferiores (bronquitis y neumonía). Todos los niños con A–T deben someterse a una evaluación de su sistema inmunitario para detectar a aquellos con problemas graves que requieran tratamiento para minimizar la cantidad o la gravedad de las infecciones. Algunas personas con A–T necesitan inmunizaciones adicionales (especialmente vacunas contra la neumonía y la gripe), antibióticos para brindar protección (profilaxis) contra las infecciones y/o infusiones de inmunoglobulinas (gammaglobulina). La necesidad de estos tratamientos debe ser determinada por un experto en el campo de la inmunodeficiencia o las enfermedades infecciosas. [16]
Las personas con A–T tienen una incidencia muy elevada (aproximadamente un 25 % de riesgo de por vida) de cánceres, en particular linfomas y leucemia , pero pueden aparecer otros tipos de cáncer. [18]
Las mujeres portadoras de A–T (que tienen una copia mutada del gen ATM) tienen aproximadamente el doble de riesgo de desarrollar cáncer de mama en comparación con la población general. [19] [20] Esto incluye a todas las madres de niños A–T y algunas parientes femeninas. El consenso actual es que las pruebas de detección especiales no son útiles, pero todas las mujeres deberían someterse a una vigilancia rutinaria del cáncer. [ cita requerida ]
La A–T puede provocar características del envejecimiento prematuro, como el encanecimiento prematuro del cabello. También puede causar vitíligo (una enfermedad autoinmune que provoca la pérdida de pigmento de la piel y da como resultado un aspecto irregular y con manchas de lejía) y verrugas que pueden ser extensas y resistentes al tratamiento. Una pequeña cantidad de personas desarrollan una enfermedad cutánea inflamatoria crónica (granulomas). [21]
La enfermedad pulmonar crónica se desarrolla en más del 25% de las personas con A–T. [22]
Se deben realizar pruebas de función pulmonar (espirometría) al menos una vez al año en los niños con edad suficiente para realizarlas, se deben administrar vacunas contra la influenza y el neumococo a las personas elegibles y se deben tratar agresivamente las infecciones sinopulmonares para limitar el desarrollo de enfermedades pulmonares crónicas. [ cita requerida ]
La alimentación y la deglución pueden volverse difíciles para las personas con A–T a medida que envejecen. [23]
Los movimientos involuntarios pueden dificultar o ensuciar la alimentación y pueden prolongar excesivamente las comidas. Puede ser más fácil alimentar con los dedos que con utensilios (p. ej., cuchara o tenedor). En el caso de los líquidos, suele ser más fácil beber de un recipiente cerrado con una pajita que de una taza abierta. Es posible que los cuidadores deban proporcionar alimentos o líquidos para que la persona con A-T pueda alimentarse por sí sola, o pueden necesitar alimentar a la persona con A-T. En general, las comidas deben completarse en aproximadamente 30 minutos. Las comidas más prolongadas pueden ser estresantes, interferir con otras actividades diarias y limitar la ingesta de líquidos y nutrientes necesarios. [ cita requerida ]
Si se presentan problemas de deglución ( disfagia ), estos suelen presentarse durante la segunda década de vida. La disfagia es común debido a los cambios neurológicos que interfieren con la coordinación de los movimientos de la boca y la faringe (garganta) que son necesarios para una deglución segura y eficiente. Los problemas de coordinación que involucran la boca pueden dificultar la masticación y aumentar la duración de las comidas. Los problemas que involucran la faringe pueden hacer que se inhalen líquidos, alimentos y saliva hacia las vías respiratorias (aspiración). Las personas con disfagia pueden no toser cuando aspiran (aspiración silenciosa). Los problemas de deglución y, especialmente, los problemas de deglución con aspiración silenciosa pueden causar problemas pulmonares debido a la incapacidad de toser y eliminar los alimentos y líquidos de las vías respiratorias. [ cita requerida ]
Muchas personas con A-T desarrollan deformidades en los pies que agravan la dificultad que tienen para caminar debido a la falta de coordinación. El tratamiento temprano puede retrasar la progresión de esta deformidad. El uso de aparatos ortopédicos o la corrección quirúrgica a veces mejoran la estabilidad del tobillo lo suficiente como para permitir que una persona camine con apoyo o soporte peso durante las transferencias de pie asistidas de un asiento a otro. La escoliosis grave es relativamente poco común, pero probablemente ocurre con más frecuencia que en las personas sin A-T. La fusión espinal solo está indicada en raras ocasiones. [ cita requerida ]
La A–T es causada por mutaciones en el gen ATM (ATM serina/treonina quinasa o ataxia–telangiectasia mutada), que fue clonado en 1995. [3] ATM está ubicado en el cromosoma humano 11 (11q22.3) y está compuesto por 69 exones distribuidos en 150 kb de ADN genómico. [25]
El modo de herencia de la A–T es autosómico recesivo . Cada padre es portador, lo que significa que tiene una copia normal del gen A–T (ATM) y una copia que está mutada. La A–T se produce si un niño hereda el gen A–T mutado de cada padre, por lo que en una familia con dos padres portadores, hay 1 probabilidad en 4 de que un niño nacido de los padres tenga el trastorno. El diagnóstico prenatal (y la detección de portadores) se puede realizar en familias si se han identificado los errores (mutación) en los dos genes ATM de un niño afectado. El proceso para realizar esto puede ser complicado y, como requiere tiempo, debe organizarse antes de la concepción. [ cita requerida ]
La búsqueda de mutaciones en el gen ATM de una persona no emparentada (por ejemplo, el cónyuge de un portador conocido de A–T) presenta desafíos significativos. Los genes a menudo tienen variantes ortográficas (polimorfismos) que no afectan la función. En un gen tan grande como el ATM, es probable que se produzcan dichas variantes ortográficas y los médicos no siempre pueden predecir si una variante específica causará o no la enfermedad. El asesoramiento genético puede ayudar a los familiares de un paciente con A–T a comprender qué se puede o no analizar y cómo se deben interpretar los resultados de las pruebas. [ cita requerida ]
Los portadores de A–T, como los padres de una persona con A–T, tienen una copia mutada del gen ATM y una copia normal. Por lo general, son saludables, pero existe un mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres. Este hallazgo se ha confirmado de diversas maneras y es el tema de la investigación actual. Se recomienda la vigilancia estándar (que incluye autoexámenes de mama mensuales y mamografías según el cronograma habitual para la edad), a menos que se indiquen pruebas adicionales porque la persona tiene otros factores de riesgo (por ejemplo, antecedentes familiares de cáncer de mama). [ cita requerida ]
Cómo la pérdida de la proteína ATM crea un trastorno multisistémico
La A–T se ha descrito como un síndrome de inestabilidad genómica, un trastorno de reparación del ADN y un síndrome de respuesta al daño del ADN (DDR). ATM , el gen responsable de este trastorno multisistémico, codifica una proteína del mismo nombre que coordina la respuesta celular a las roturas de doble cadena del ADN (DSB). [26] La radioterapia, la quimioterapia que actúa como la radiación (fármacos radiomiméticos) y ciertos procesos bioquímicos y metabolitos pueden causar DSB. Cuando se producen estas roturas, ATM impide que la célula produzca nuevo ADN (detención del ciclo celular) y recluta y activa otras proteínas para reparar el daño. Por tanto, ATM permite que la célula repare su ADN antes de que se complete la división celular. Si el daño del ADN es demasiado grave, ATM mediará el proceso de muerte celular programada (apoptosis) para eliminar la célula y evitar la inestabilidad genómica. [27]
En ausencia de la proteína ATM, la regulación de los puntos de control del ciclo celular y la muerte celular programada en respuesta a los DSB son defectuosas. El resultado es una inestabilidad genómica que puede conducir al desarrollo de cánceres. [34]
La irradiación y los compuestos radiomiméticos inducen DSB que no pueden repararse adecuadamente cuando no hay ATM. En consecuencia, estos agentes pueden resultar especialmente citotóxicos para las células A–T y las personas con A–T. [ cita requerida ]
La infertilidad se describe a menudo como una característica de la A–T. Si bien este es ciertamente el caso del modelo murino de A–T, [35] en los seres humanos puede ser más preciso caracterizar la anomalía reproductiva como atrofia gonadal o disgenesia caracterizada por un desarrollo puberal retrasado. Debido a que las DSB programadas se generan para iniciar recombinaciones genéticas involucradas en la producción de espermatozoides y óvulos en los órganos reproductivos (un proceso conocido como meiosis), pueden ocurrir defectos y detención meióticos cuando no está presente la ATM. [35] [36] [37]
A medida que los linfocitos se desarrollan a partir de células madre en la médula ósea hasta convertirse en linfocitos maduros en la periferia, reorganizan segmentos especiales de su ADN [proceso de recombinación V(D)J]. Este proceso requiere que formen DSB, que son difíciles de reparar en ausencia de ATM. [42] [43] [44] [45] Como resultado, la mayoría de las personas con A–T tienen un número reducido de linfocitos y algún deterioro de la función linfocitaria (como una capacidad reducida para producir anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones). Además, los fragmentos rotos de ADN en los cromosomas involucrados en los reordenamientos mencionados anteriormente tienen una tendencia a recombinarse con otros genes (translocación), lo que hace que las células sean propensas al desarrollo de cáncer (linfoma y leucemia). [ cita requerida ]
Las células de personas con A–T muestran inestabilidad genómica, crecimiento lento y senescencia prematura en cultivo, telómeros acortados y una respuesta al estrés continua de bajo nivel. [4] [46] Estos factores pueden contribuir a los cambios progéricos (signos de envejecimiento prematuro) de la piel y el cabello que a veces se observan en personas con A–T. Por ejemplo, el daño del ADN y la inestabilidad genómica causan la diferenciación de células madre de melanocitos (MSC), lo que produce encanecimiento. Por lo tanto, la ATM puede ser un "punto de control de la condición de células madre" que protege contra la diferenciación de MSC y el encanecimiento prematuro del cabello. [47]
Aún no se conoce la causa de la telangiectasia o vasos sanguíneos dilatados en ausencia de la proteína ATM. [ cita requerida ]
Aproximadamente el 95% de las personas con A–T tienen niveles elevados de AFP sérica después de los dos años de edad, y los niveles medidos de AFP parecen aumentar lentamente con el tiempo. [48] Los niveles de AFP son muy altos en el recién nacido y normalmente descienden a los niveles de los adultos durante el primer año a los 18 meses. Aún no se conoce la razón por la que las personas con A–T tienen niveles elevados de AFP. [ cita requerida ]
La A–T es uno de los diversos trastornos de reparación del ADN que provocan anomalías o degeneración neurológica. Se podría decir que algunos de los síntomas más devastadores de la A–T son el resultado de la degeneración cerebelosa progresiva, caracterizada por la pérdida de células de Purkinje y, en menor medida, de células granulares (ubicadas exclusivamente en el cerebelo). [12] La causa de esta pérdida celular no se conoce, aunque se han propuesto muchas hipótesis basadas en experimentos realizados tanto en cultivos celulares como en el modelo de ratón de A–T. [ cita requerida ] Las hipótesis actuales que explican la neurodegeneración asociada con la A–T incluyen las siguientes:
Estas hipótesis pueden no ser mutuamente excluyentes y más de uno de estos mecanismos puede ser la causa de la muerte de células neuronales cuando hay una ausencia o deficiencia de ATM. Además, el daño cerebeloso y la pérdida de células de Purkinje y granulares no explican todas las anomalías neurológicas observadas en personas con A–T. Se están investigando activamente los efectos de la deficiencia de ATM en otras áreas del cerebro fuera del cerebelo. [ cita requerida ]
Las personas con A–T tienen una mayor sensibilidad a la radiación ionizante (rayos X y rayos gamma). Por lo tanto, la exposición a los rayos X debe limitarse a los momentos en que sea médicamente necesario, ya que la exposición de un paciente con A–T a la radiación ionizante puede dañar las células de tal manera que el cuerpo no pueda repararlas. Las células pueden hacer frente con normalidad a otras formas de radiación, como la luz ultravioleta, por lo que no es necesario tomar precauciones especiales con respecto a la exposición a la luz solar. [ cita requerida ]
El diagnóstico de A–T generalmente se sospecha por la combinación de características clínicas neurológicas (ataxia, control anormal del movimiento ocular e inestabilidad postural) con telangiectasia y, a veces, aumento de infecciones, y se confirma por anomalías de laboratorio específicas (niveles elevados de alfa-fetoproteína , aumento de la rotura cromosómica o muerte celular de los glóbulos blancos después de la exposición a los rayos X, ausencia de proteína ATM en los glóbulos blancos o mutaciones en cada uno de los genes ATM de la persona). [ cita requerida ]
En la mayoría de las personas con A–T se observan diversas anomalías de laboratorio, lo que permite realizar un diagnóstico tentativo en presencia de características clínicas típicas. No todas las anomalías se observan en todos los pacientes. Estas anomalías incluyen:
El diagnóstico se puede confirmar en el laboratorio al encontrar una ausencia o deficiencia de la proteína ATM en células sanguíneas cultivadas, [68] [69] una ausencia o deficiencia de la función ATM (ensayo de quinasa) o mutaciones en ambas copias del gen ATM de la célula. Estas pruebas más especializadas no siempre son necesarias, pero son particularmente útiles si los síntomas de un niño son atípicos. [ cita requerida ]
Existen otros trastornos con síntomas o características de laboratorio similares que los médicos pueden considerar al diagnosticar A–T. [70] Los tres trastornos más comunes que a veces se confunden con A–T son: [ cita requerida ]
Cada uno de ellos se puede distinguir de los de tipo A-T mediante el examen neurológico y la historia clínica. [ cita requerida ]
La parálisis cerebral (PC) describe un trastorno no progresivo de la función motora que se origina de una malformación o daño cerebral temprano. La PC puede manifestarse de muchas maneras, dada la diferente manera en que el cerebro puede resultar dañado; todas las formas tienen en común la aparición de signos y síntomas de deterioro a medida que el niño se desarrolla. Sin embargo, los hitos alcanzados y las funciones neurológicas desarrolladas no se deterioran en la PC como sucede a menudo en los niños con A-T en los últimos años preescolares. La mayoría de los niños con ataxia causada por PC no comienzan a caminar a una edad normal, mientras que la mayoría de los niños con A-T comienzan a caminar a una edad normal, aunque a menudo "se tambalean" desde el principio. Sin embargo, la ataxia pura es una manifestación rara de daño o malformación cerebral temprana, y se debe considerar y buscar la posibilidad de un trastorno genético oculto del cerebro en aquellos en los que la ataxia es la principal manifestación de la PC. Los niños con PC atáxica no manifestarán las anomalías de laboratorio asociadas con la A-T. [ cita requerida ]
La apraxia oculomotora de Cogan es un trastorno poco frecuente del desarrollo. Los niños afectados tienen dificultad para mover los ojos sólo hacia un nuevo objetivo visual, por lo que giran la cabeza más allá del objetivo para "arrastrar" los ojos hacia el nuevo objeto de interés y luego giran la cabeza hacia atrás. Esta tendencia se hace evidente en los últimos años de la infancia y en los primeros años de vida, y generalmente mejora con el tiempo. Esto contrasta con las dificultades oculomotoras evidentes en los niños con A-T, que no son evidentes en la primera infancia, sino que surgen con el tiempo. La apraxia oculomotora de Cogan es generalmente un problema aislado, o puede estar asociada con un retraso más amplio del desarrollo. [ cita requerida ]
La ataxia de Friedreich (AF) es la causa genética más frecuente de ataxia en niños. Al igual que la A–T, la AF es una enfermedad recesiva que aparece en familias sin antecedentes de este trastorno. La AF es causada por una mutación en el gen de la frataxina, que suele ser una expansión de una repetición natural de las tres bases de nucleótidos GAA, de las 5–33 repeticiones habituales de esta secuencia de trinucleótidos a más de 65 repeticiones en cada cromosoma. La ataxia suele aparecer entre los 10 y los 15 años de edad y se diferencia de la A–T por la ausencia de telangiectasia y apraxia oculomotora, una alfa fetoproteína normal y la presencia frecuente de escoliosis, ausencia de reflejos tendinosos y características anormales en el ECG. Las personas con AF manifiestan dificultad para permanecer de pie en un mismo sitio, que se acentúa mucho al cerrar los ojos (signo de Romberg), lo que no es tan evidente en las personas con A–T, aunque estas pueden tener mayor dificultad para permanecer de pie en un mismo sitio con los ojos abiertos. [ cita requerida ]
Existen otros trastornos poco frecuentes que pueden confundirse con la A–T, ya sea por características clínicas similares, por una similitud de algunas características de laboratorio o por ambas. Entre ellos se incluyen: [ cita requerida ]
La ataxia-apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) es un trastorno autosómico recesivo similar a la A-T en el que se manifiestan problemas crecientes de coordinación y apraxia oculomotora, a menudo a una edad similar a la de quienes padecen A-T. Es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína aprataxina. Los individuos afectados se diferencian de los que padecen A-T por la aparición temprana de neuropatía periférica, la manifestación temprana de dificultad para iniciar los cambios de mirada y la ausencia de telangiectasia ocular, pero las características de laboratorio son de importancia clave para la diferenciación entre ambos. Los individuos con AOA1 tienen niveles normales de AFP, medidas normales de función inmunitaria y después de 10 a 15 años tienen niveles séricos bajos de albúmina. Las pruebas genéticas del gen de la aprataxina pueden confirmar el diagnóstico. No existe un mayor riesgo de cáncer.
La ataxia-apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2) es un trastorno autosómico recesivo similar a la A-T en la manifestación de problemas crecientes de coordinación y neuropatía periférica, pero la apraxia oculomotora está presente solo en la mitad de los individuos afectados. No se desarrolla telangiectasia ocular. Las anomalías de laboratorio de la AOA2 son similares a las de la A-T, y a diferencia de la AOA1, en que presentan un nivel elevado de AFP sérica, pero similares a las de la AOA1 y a diferencia de la A-T en que presentan marcadores normales de la función inmunitaria. Las pruebas genéticas del gen de la senataxina (SETX) pueden confirmar el diagnóstico. No existe un mayor riesgo de cáncer. [ cita requerida ]
El trastorno similar a la ataxia-telangiectasia (ATLD, por sus siglas en inglés) es una afección extremadamente rara, causada por una mutación en el gen hMre11 , que podría considerarse en el diagnóstico diferencial de la A-T. Los pacientes con ATLD son muy similares a los que tienen A-T en cuanto a que muestran una ataxia cerebelosa progresiva, hipersensibilidad a la radiación ionizante e inestabilidad genómica. Los raros individuos con ATLD que están bien descritos se diferencian de los que tienen A-T por la ausencia de telangiectasia, niveles normales de inmunoglobulina, un inicio más tardío y una progresión más lenta de los síntomas. Debido a su rareza, aún no se sabe si la ATLD conlleva o no un mayor riesgo de desarrollar cáncer. Debido a que las mutaciones de Mre11 que dañan gravemente la proteína MRE11 son incompatibles con la vida, todos los individuos con ATLD tienen alguna función parcial de la proteína Mre11 y, por lo tanto, es probable que todos tengan sus propios niveles de gravedad de la enfermedad.
El síndrome de rotura de Nijmegen (NBS) es un trastorno genético poco común que tiene una inestabilidad cromosómica similar a la que se observa en las personas con A–T, pero los problemas que experimentan son bastante diferentes. Los niños con NBS tienen una microcefalia significativa, una apariencia facial distintiva, baja estatura y deterioro cognitivo moderado, pero no experimentan ningún deterioro neurológico con el tiempo. Al igual que aquellos con A–T, los niños con NBS tienen una mayor sensibilidad a la radiación, predisposición al linfoma y la leucemia y algunas mediciones de laboratorio de función inmunológica deteriorada, pero no tienen telangiectasia ocular ni un nivel elevado de AFP . [ cita requerida ]
Las proteínas expresadas por los genes hMre11 (defectuoso en la enfermedad de Alzheimer) y Nbs1 (defectuoso en la enfermedad de Alzheimer) existen en la célula como un complejo, junto con una tercera proteína expresada por el gen hRad50 . Este complejo, conocido como complejo MRN , desempeña un papel importante en la reparación y la señalización de los daños en el ADN y es necesario para reclutar ATM a los sitios de rotura de la doble cadena del ADN. Mre11 y Nbs1 también son objetivos de la fosforilación por la quinasa ATM . Por lo tanto, la similitud de las tres enfermedades se puede explicar en parte por el hecho de que los productos proteicos de los tres genes mutados en estos trastornos interactúan en vías comunes en la célula.
La diferenciación de estos trastornos suele ser posible con las características clínicas y pruebas de laboratorio seleccionadas. En los casos en que la distinción no está clara, los laboratorios clínicos pueden identificar anomalías genéticas de ATM, aprataxina y senataxina, y los centros especializados pueden identificar anomalías de las proteínas de genes potencialmente responsables, como ATM, MRE11, nibrina, TDP1, aprataxina y senataxina, así como otras proteínas importantes para la función de ATM, como ATR, DNA-PK y RAD50. [ cita requerida ]
No se conoce ningún tratamiento que retrase o detenga la progresión de los problemas neurológicos. [ cita requerida ]
Todas las personas con A–T deben someterse al menos a una evaluación inmunológica integral que mida la cantidad y el tipo de linfocitos en la sangre (linfocitos T y linfocitos B), los niveles de inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA e IgM) y las respuestas de anticuerpos a las vacunas dependientes de T (p. ej., tétanos, Haemophilus influenzae b) y a las independientes de T (polisacárido neumocócico 23-valente). En la mayoría de los casos, el patrón de inmunodeficiencia observado en un paciente con A–T en etapas tempranas de la vida (a los cinco años) será el mismo patrón observado durante toda la vida de ese individuo. Por lo tanto, no es necesario repetir las pruebas a menos que ese individuo desarrolle más problemas con la infección. Los problemas con la inmunidad a veces se pueden superar con la inmunización. Las vacunas contra patógenos respiratorios bacterianos comunes, como Haemophilus influenzae, neumococos y virus de la influenza (la "gripe") están disponibles comercialmente y a menudo ayudan a estimular las respuestas de anticuerpos, incluso en personas con niveles bajos de inmunoglobulina. Si las vacunas no funcionan y el paciente continúa teniendo problemas con las infecciones, la terapia con gammaglobulina (infusiones intravenosas o subcutáneas de anticuerpos recolectados de individuos normales) puede ser beneficiosa. Un pequeño número de personas con A–T desarrollan una anomalía en la que uno o más tipos de inmunoglobulina aumentan mucho más allá del rango normal. En algunos casos, los niveles de inmunoglobulina pueden aumentar tanto que la sangre se vuelve espesa y no fluye adecuadamente. La terapia para este problema debe adaptarse a la anomalía específica encontrada y su gravedad. [ cita requerida ]
Si la susceptibilidad de un paciente a las infecciones aumenta, es importante volver a evaluar la función inmunitaria en caso de que se haya producido un deterioro y se indique una nueva terapia. Si las infecciones se producen en el pulmón, también es importante investigar la posibilidad de una disfunción de la deglución con aspiración hacia los pulmones (consulte las secciones anteriores en Síntomas: enfermedad pulmonar y Síntomas: alimentación, deglución y nutrición ). [ cita requerida ]
La mayoría de las personas con A–T tienen recuentos bajos de linfocitos en la sangre. Este problema parece ser relativamente estable con la edad, pero un número poco frecuente de personas tienen recuentos de linfocitos que disminuyen progresivamente a medida que envejecen. En la población general, los recuentos de linfocitos muy bajos se asocian con un mayor riesgo de infección. Estas personas desarrollan complicaciones a partir de vacunas virales vivas (sarampión, paperas, rubéola y varicela), infecciones virales crónicas o graves, infecciones por levaduras de la piel y la vagina e infecciones oportunistas (como la neumonía por Pneumocystis). Aunque los recuentos de linfocitos suelen ser tan bajos en las personas con A–T, rara vez tienen problemas con infecciones oportunistas. (La única excepción a esa regla es que los problemas con verrugas crónicas o recurrentes son comunes). La cantidad y la función de los linfocitos T deben reevaluarse si una persona con A–T es tratada con medicamentos corticosteroides como prednisona durante más de unas pocas semanas o es tratada con quimioterapia para el cáncer. Si los recuentos de linfocitos son bajos en personas que toman ese tipo de medicamentos, se recomienda el uso de antibióticos profilácticos para prevenir infecciones oportunistas. [ cita requerida ]
Si las pruebas muestran anomalías significativas del sistema inmunológico, un especialista en inmunodeficiencia o enfermedades infecciosas podrá analizar las distintas opciones de tratamiento. La ausencia de respuestas de inmunoglobulina o de anticuerpos a la vacuna se puede tratar con infusiones de reemplazo de gammaglobulina, o se puede controlar con antibióticos profilácticos y minimizando la exposición a la infección. Si la función de los anticuerpos es normal, se deben administrar todas las vacunas infantiles de rutina, incluidas las vacunas virales vivas (sarampión, paperas, rubéola y varicela). Además, se deben administrar varias vacunas "especiales" (es decir, autorizadas pero no de rutina para niños y adultos jóvenes sanos) para disminuir el riesgo de que un paciente con A–T desarrolle infecciones pulmonares. El paciente y todos los miembros de la familia deben recibir la vacuna contra la influenza (gripe) cada otoño. Las personas con A–T que tengan menos de dos años deben recibir tres dosis de una vacuna antineumocócica conjugada (Prevnar) administradas en intervalos de dos meses. Las personas mayores de dos años que no hayan sido inmunizadas previamente con Prevnar deben recibir dos dosis de Prevnar. Al menos 6 meses después de la última administración de Prevnar y cuando el niño tenga al menos dos años, se debe administrar la vacuna antineumocócica 23-valente. La inmunización con la vacuna antineumocócica 23-valente debe repetirse aproximadamente cada cinco años después de la primera dosis.
En las personas con A–T que tienen niveles bajos de IgA, se deben realizar más pruebas para determinar si el nivel de IgA es bajo o está completamente ausente. Si no lo está, existe un riesgo ligeramente mayor de una reacción a la transfusión. No es necesario usar brazaletes de "alerta médica", pero el médico de familia y el médico de cabecera deben saber que, si se realiza una cirugía electiva que requiera una transfusión de glóbulos rojos, se deben lavar los glóbulos para disminuir el riesgo de una reacción alérgica.
Las personas con A–T también tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. Este riesgo es probablemente un efecto secundario de su inmunodeficiencia y no un efecto directo de la falta de proteína ATM. Los ejemplos más comunes de tales trastornos en A–T incluyen la trombocitopenia inmunitaria (PTI), varias formas de artritis y vitíligo.
Las infecciones recurrentes de los senos nasales y los pulmones pueden conducir al desarrollo de una enfermedad pulmonar crónica. [22] Estas infecciones deben tratarse con antibióticos apropiados para prevenir y limitar la lesión pulmonar. Se debe considerar la administración de antibióticos cuando los niños y los adultos presentan síntomas respiratorios prolongados (más de 7 días), incluso después de lo que se presume que ha sido una infección viral. Para ayudar a prevenir enfermedades respiratorias por patógenos respiratorios comunes, se deben administrar vacunas anuales contra la gripe y vacunas neumocócicas cuando sea apropiado. También se debe considerar el tratamiento con antibióticos en niños con tos crónica que produce mucosidad, aquellos que no responden a técnicas agresivas de depuración pulmonar y en niños con secreciones mucopurulentas de los senos nasales o el tórax. Una tos húmeda también puede estar asociada con aspiración crónica que debe descartarse mediante estudios de diagnóstico adecuados, sin embargo, la aspiración y las infecciones respiratorias no son necesariamente excluyentes entre sí. En niños y adultos con bronquiectasias, se debe considerar la terapia antibiótica crónica para retrasar la progresión de la enfermedad pulmonar crónica. [ cita requerida ]
Puede ser necesario realizar un cultivo de los senos paranasales para indicar la terapia con antibióticos. Esto puede ser realizado por un especialista en otorrinolaringología. Además, puede ser necesaria una broncoscopia diagnóstica en personas que tienen neumonías recurrentes, especialmente aquellas que no responden o responden de manera incompleta a un tratamiento con antibióticos. [ cita requerida ]
La eliminación de las secreciones bronquiales es esencial para una buena salud pulmonar y puede ayudar a limitar las lesiones causadas por infecciones pulmonares agudas y crónicas. Los niños y adultos con secreciones bronquiales aumentadas pueden beneficiarse de una terapia respiratoria de rutina utilizando el método manual, un dispositivo a capela o un chaleco de fisioterapia torácica. La fisioterapia torácica puede ayudar a eliminar la mucosidad del árbol bronquial inferior, sin embargo, se necesita una tos adecuada para eliminar las secreciones. En personas con una reserva pulmonar reducida y una tos débil, el uso de un dispositivo insuflador-exsuflador (asistencia para la tos) puede ser útil como terapia de mantenimiento o durante enfermedades respiratorias agudas para ayudar a eliminar las secreciones bronquiales de las vías respiratorias superiores. Sin embargo, primero debe realizarse una evaluación por parte de un especialista en neumología para evaluar adecuadamente la idoneidad del paciente.
Los niños y adultos con tos seca crónica, aumento del trabajo respiratorio (frecuencia respiratoria rápida, falta de aire en reposo o con actividades) y ausencia de un proceso infeccioso que explique los síntomas respiratorios deben ser evaluados para la enfermedad pulmonar intersticial u otro proceso intrapulmonar. Se debe considerar la evaluación por un neumólogo y una tomografía computarizada del tórax en individuos con síntomas de enfermedad pulmonar intersticial o para descartar otros procesos pulmonares no infecciosos. Las personas diagnosticadas con enfermedad pulmonar intersticial pueden beneficiarse de los esteroides sistémicos.
La ingesta oral puede verse facilitada si se enseña a las personas con A-T a beber, masticar y tragar de forma más segura. La idoneidad de los tratamientos para los problemas de deglución debe determinarse tras la evaluación de un experto en el campo de la patología del habla y el lenguaje. Los dietistas pueden ayudar a tratar los problemas nutricionales recomendando modificaciones en la dieta, incluidos alimentos ricos en calorías o complementos alimenticios .
Se recomienda una sonda de alimentación (gastrostomía) cuando ocurre cualquiera de las siguientes situaciones: [71]
La mayoría de los niños con A-T tienen dificultades en la escuela debido a un retraso en el tiempo de respuesta a las señales visuales, verbales o de otro tipo, habla arrastrada y tranquila ( disartria ), anomalías del control ocular (apraxia oculomotora) y deterioro del control motor fino. A pesar de estos problemas, los niños con A-T a menudo disfrutan de la escuela si se pueden hacer adaptaciones adecuadas a su discapacidad. La decisión sobre la necesidad de clases de educación especial o ayuda adicional en clases regulares está muy influenciada por los recursos locales disponibles. Las decisiones sobre la ubicación educativa adecuada deben revisarse con tanta frecuencia como lo justifiquen las circunstancias. A pesar de sus muchos deterioros neurológicos, la mayoría de las personas con A-T son muy conscientes y hábiles socialmente, y por lo tanto se benefician de las relaciones sostenidas con sus compañeros desarrolladas en la escuela. Algunas personas pueden desenvolverse bastante bien a pesar de sus discapacidades y algunas se han graduado de colegios comunitarios.
Muchos de los problemas encontrados se beneficiarán de una atención especial, ya que los problemas a menudo están relacionados más con cuestiones de "entrada y salida" que con el deterioro intelectual. Los problemas con el control del movimiento ocular hacen que a las personas con A-T les resulte difícil leer, aunque la mayoría comprendan plenamente el significado y los matices del texto que se les lee. Los retrasos en la iniciación del habla y la falta de expresión facial hacen que parezca que no saben las respuestas a las preguntas. La reducción del esfuerzo especializado necesario para responder a las preguntas y un aumento del tiempo disponible para responder a menudo se ven recompensados con un logro real. Es importante reconocer que la discapacidad intelectual no suele ser parte del cuadro clínico de la A-T, aunque el rendimiento escolar puede ser subóptimo debido a las muchas dificultades en la lectura, la escritura y el habla. Los niños con A-T suelen ser muy conscientes de su apariencia y se esfuerzan por parecer normales a sus compañeros y maestros. La vida dentro del cuerpo atáxico puede ser agotadora. El mayor esfuerzo necesario para mantener las apariencias y el aumento de energía gastada en un tono anormal y movimientos adicionales contribuyen a la fatiga física y mental. Como consecuencia de ello, para algunos una jornada escolar más corta produce beneficios reales.
No se ha aprobado ningún medicamento curativo para el tratamiento de las ataxias cerebelosas hereditarias, incluida la ataxia-telangiectasia. [72]
La N-acetil-leucina es un aminoácido modificado administrado por vía oral que IntraBio Inc (Oxford, Reino Unido) está desarrollando como un nuevo tratamiento para múltiples trastornos neurológicos raros y comunes. [73]
La N-acetil-leucina ha recibido múltiples designaciones de medicamento huérfano de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [74] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [75] para el tratamiento de diversas enfermedades genéticas, incluida la ataxia-telangiectasia. La N-acetil-leucina también ha recibido designaciones de medicamento huérfano en los EE. UU. y la UE para ataxias cerebelosas hereditarias relacionadas, como las ataxias espinocerebelosas . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [76] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [77]
Estudios de series de casos publicados han demostrado el beneficio clínico positivo del tratamiento con N-acetil-leucina en diversas ataxias cerebelosas hereditarias. [78] [79]
En 2019 se inició un ensayo clínico multinacional que investiga la N-acetil-L-leucina para el tratamiento de la ataxia-telangiectasia. [80]
IntraBio también está realizando dos ensayos clínicos paralelos con N-acetil-L-leucina para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C [81] y la gangliosidosis GM2 ( enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff ) [82]. Las oportunidades futuras para desarrollar N-acetil-leucina incluyen la demencia con cuerpos de Lewy , [83] la esclerosis lateral amiotrófica , el síndrome de piernas inquietas , la esclerosis múltiple y la migraña . [84]
La supervivencia media en dos grandes estudios de cohortes fue de 25 y 19 años de edad, con un amplio rango. [85]
La esperanza de vida no se correlaciona bien con la gravedad del deterioro neurológico. [85]
Afecta por igual a personas de todas las razas y etnias. Se estima que la incidencia mundial es de entre 1 de cada 40.000 y 1 de cada 100.000 personas. [4] [6]
Un ensayo clínico de fase II abierto que estudió el uso de glóbulos rojos (eritrocitos) cargados con fosfato sódico de dexametasona descubrió que este tratamiento mejoraba los síntomas y parecía ser bien tolerado. [86] Este tratamiento utiliza un sistema de administración único para la medicación al utilizar los propios glóbulos rojos del paciente como vehículo de administración del fármaco. [87]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de julio de 2024 ( enlace )