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Transportador de dopamina

El transportador de dopamina ( DAT , también transportador de dopamina dependiente de sodio ) es una proteína que atraviesa la membrana codificada en humanos por el gen SLC6A3 (también conocido como DAT1 ), que bombea el neurotransmisor dopamina fuera de la hendidura sináptica de regreso al citosol . En el citosol, otros transportadores secuestran la dopamina en vesículas para su almacenamiento y posterior liberación. La recaptación de dopamina a través del DAT proporciona el mecanismo principal a través del cual la dopamina se elimina de las sinapsis , aunque puede haber una excepción en la corteza prefrontal , donde la evidencia apunta a un papel posiblemente más importante del transportador de noradrenalina . [5]

La DAT está implicada en una serie de trastornos relacionados con la dopamina, incluido el trastorno por déficit de atención con hiperactividad , el trastorno bipolar , la depresión clínica , los trastornos alimentarios y los trastornos por consumo de sustancias . El gen que codifica la proteína DAT se encuentra en el cromosoma 5 , consta de 15 exones codificantes y tiene una longitud de aproximadamente 64 kbp . La evidencia de las asociaciones entre la DAT y los trastornos relacionados con la dopamina proviene de un tipo de polimorfismo genético , conocido como repetición en tándem de número variable , en el gen SLC6A3 , que influye en la cantidad de proteína expresada. [6]

Función

La DAT es una proteína de membrana integral que extrae la dopamina de la hendidura sináptica y la deposita en las células circundantes, poniendo fin así a la señal del neurotransmisor. La dopamina es la base de varios aspectos de la cognición, incluida la recompensa, y la DAT facilita la regulación de esa señal. [7]

Mecanismo

La DAT es un simportador que transporta dopamina a través de la membrana celular al acoplar el movimiento al movimiento energéticamente favorable de los iones de sodio que pasan de una concentración alta a una baja dentro de la célula. La función de la DAT requiere la unión secuencial y el cotransporte de dos iones Na + y un ion Cl− con el sustrato de dopamina . La fuerza impulsora de la recaptación de dopamina mediada por la DAT es el gradiente de concentración de iones generado por la ATPasa Na + /K + de la membrana plasmática . [8]

En el modelo más ampliamente aceptado para la función del transportador de monoaminas , los iones de sodio deben unirse al dominio extracelular del transportador antes de que la dopamina pueda unirse. Una vez que la dopamina se une, la proteína sufre un cambio conformacional, que permite que tanto el sodio como la dopamina se desvinculen en el lado intracelular de la membrana. [9]

Estudios realizados con electrofisiología y dopamina marcada con radioactividad han confirmado que el transportador de dopamina es similar a otros transportadores de monoaminas en el sentido de que una molécula de neurotransmisor puede ser transportada a través de la membrana con uno o dos iones de sodio. También se necesitan iones de cloruro para evitar la acumulación de carga positiva. Estos estudios también han demostrado que la velocidad y la dirección del transporte dependen totalmente del gradiente de sodio. [10]

Debido al estrecho acoplamiento del potencial de membrana y el gradiente de sodio, los cambios inducidos por la actividad en la polaridad de la membrana pueden influir drásticamente en las tasas de transporte. Además, el transportador puede contribuir a la liberación de dopamina cuando la neurona se despolariza. [10]

DAT–Caenenganche

La evidencia preliminar sugiere que el transportador de dopamina se acopla a los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (particularmente Ca v 1.2 y Ca v 1.3 ), que se expresan en prácticamente todas las neuronas de dopamina. [11] Como resultado del acoplamiento DAT-Ca v , los sustratos de DAT que producen corrientes despolarizantes a través del transportador pueden abrir canales de calcio que están acoplados al transportador, lo que resulta en una entrada de calcio en las neuronas de dopamina. [11] Se cree que esta entrada de calcio induce la fosforilación mediada por CAMKII del transportador de dopamina como un efecto posterior; [11] dado que la fosforilación de DAT por CAMKII resulta en un eflujo de dopamina in vivo , la activación de los canales de calcio acoplados al transportador es un mecanismo potencial por el cual ciertos fármacos (p. ej., anfetamina ) desencadenan la liberación de neurotransmisores. [11]

Estructura de la proteína

La determinación inicial de la topología de membrana de DAT se basó en el análisis de secuencia hidrofóbica y similitudes de secuencia con el transportador GABA. Estos métodos predijeron doce dominios transmembrana (TMD) con un gran bucle extracelular entre el tercer y cuarto TMD. [12] La caracterización adicional de esta proteína utilizó proteasas , que digieren proteínas en fragmentos más pequeños, y glicosilación , que ocurre solo en bucles extracelulares, y verificó en gran medida las predicciones iniciales de la topología de membrana. [13] La estructura exacta del transportador de dopamina de Drosophila melanogaster (dDAT) se dilucidó en 2013 mediante cristalografía de rayos X. [14]

Ubicación y distribución


Se ha encontrado una distribución regional de DAT en áreas del cerebro con circuitos dopaminérgicos establecidos, incluidas las vías nigroestriatal , mesolímbica y mesocortical . [22] Los núcleos que conforman estas vías tienen patrones de expresión distintos. Los patrones de expresión génica en el ratón adulto muestran una alta expresión en la pars compacta de la sustancia negra . [23]

Se descubrió que la DAT en la vía mesocortical , marcada con anticuerpos radiactivos, estaba enriquecida en las dendritas y los cuerpos celulares de las neuronas en la pars compacta de la sustancia negra y el área tegmental ventral . Este patrón tiene sentido para una proteína que regula los niveles de dopamina en la sinapsis.

La tinción en el cuerpo estriado y el núcleo accumbens de la vía mesolímbica fue densa y heterogénea. En el cuerpo estriado, la DAT se localiza en la membrana plasmática de las terminales axónicas. La doble inmunocitoquímica demostró la colocalización de la DAT con otros dos marcadores de las terminales nigroestriatales , la tirosina hidroxilasa y los receptores de dopamina D2 . De esta forma, se demostró que este último es un autorreceptor en las células que liberan dopamina. TAAR1 es un receptor intracelular presináptico que también está colocalizado con la DAT y que tiene el efecto opuesto al del autorreceptor D2 cuando se activa; [15] [24] es decir, internaliza los transportadores de dopamina e induce el eflujo a través de la función del transportador inverso a través de la señalización de PKA y PKC .

Sorprendentemente, no se identificó DAT dentro de ninguna zona activa sináptica. Estos resultados sugieren que la recaptación de dopamina estriatal puede ocurrir fuera de las especializaciones sinápticas una vez que la dopamina se difunde desde la hendidura sináptica.

En la sustancia negra , la DAT se localiza en las membranas plasmáticas axónicas y dendríticas (es decir, pre y postsinápticas) . [25]

Dentro del pericarpio de las neuronas de la pars compacta , la DAT se localizó principalmente en el retículo endoplásmico rugoso y liso, el complejo de Golgi y los cuerpos multivesiculares, identificando sitios probables de síntesis, modificación, transporte y degradación. [26]

Genética y regulación

El gen de DAT, conocido como DAT1 , se encuentra en el cromosoma 5p15. [6] La región codificante de proteínas del gen tiene más de 64 kb de longitud y comprende 15 segmentos codificantes o exones . [27] Este gen tiene una repetición en tándem de número variable (VNTR) en el extremo 3' ( rs28363170 ) y otra en la región del intrón 8. [28] Se ha demostrado que las diferencias en la VNTR afectan el nivel basal de expresión del transportador; en consecuencia, los investigadores han buscado asociaciones con trastornos relacionados con la dopamina. [29]

Nurr1 , un receptor nuclear que regula muchos genes relacionados con la dopamina, puede unirse a la región promotora de este gen e inducir la expresión. [30] Este promotor también puede ser el objetivo del factor de transcripción Sp-1 .

Si bien los factores de transcripción controlan qué células expresan DAT, la regulación funcional de esta proteína se logra en gran medida por las quinasas . MAPK , [31] CAMKII , [20] [21] PKA , [15] y PKC [21] [32] pueden modular la velocidad a la que el transportador mueve la dopamina o causar la internalización de DAT. TAAR1 co-localizado es un regulador importante del transportador de dopamina que, cuando se activa, fosforila DAT a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC). [15] [33] La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede resultar en la internalización de DAT ( inhibición no competitiva de la recaptación), pero la fosforilación mediada por PKC por sí sola induce la función del transportador inverso (eflujo de dopamina). [15] [34] Los autorreceptores de dopamina también regulan DAT al oponerse directamente al efecto de la activación de TAAR1. [15]

El transportador de dopamina humano (hDAT) contiene un sitio de unión de zinc extracelular de alta afinidad que, al unirse al zinc, inhibe la recaptación de dopamina y amplifica el eflujo de dopamina inducido por anfetamina in vitro . [35] [36] [37] Por el contrario, el transportador de serotonina humano (hSERT) y el transportador de noradrenalina humano (hNET) no contienen sitios de unión de zinc. [37] La ​​suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se utiliza para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [38]

Papel biológico y trastornos

La velocidad a la que la DAT elimina la dopamina de la sinapsis puede tener un efecto profundo en la cantidad de dopamina en la célula. Esto se evidencia mejor en los graves déficits cognitivos, las anomalías motoras y la hiperactividad de los ratones sin transportadores de dopamina. [39] Estas características tienen sorprendentes similitudes con los síntomas del TDAH .

Las diferencias en el VNTR funcional se han identificado como factores de riesgo para el trastorno bipolar [40] y el TDAH. [41] [42] Han surgido datos que sugieren que también existe una asociación con síntomas de abstinencia más fuertes del alcoholismo , aunque este es un punto de controversia. [43] [44] Un alelo del gen DAT con niveles normales de proteína está asociado con el comportamiento de no fumar y la facilidad para dejar de fumar. [45] Además, los adolescentes varones, particularmente aquellos en familias de alto riesgo (marcadas por una madre desconectada y ausencia de afecto materno) que portan la repetición VNTR de 10 alelos muestran una afinidad estadísticamente significativa por los compañeros antisociales. [46] [47]

El aumento de la actividad de DAT se asocia con varios trastornos diferentes, incluida la depresión clínica . [48]

Se ha demostrado que las mutaciones en DAT causan el síndrome de deficiencia del transportador de dopamina , un trastorno del movimiento autosómico recesivo caracterizado por un empeoramiento progresivo de la distonía y el parkinsonismo . [49]

Farmacología

El transportador de dopamina es el objetivo de sustratos , liberadores de dopamina , inhibidores del transporte y moduladores alostéricos . [50] [51]

La cocaína bloquea la DAT al unirse directamente al transportador y reducir la velocidad de transporte. [12] Por el contrario, la anfetamina entra en la neurona presináptica directamente a través de la membrana neuronal o a través de la DAT, compitiendo por la recaptación con la dopamina. Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra en las vesículas sinápticas a través de VMAT2 . Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la velocidad de disparo de la neurona postsináptica y desencadena la señalización de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C , lo que resulta en la fosforilación de la DAT. La DAT fosforilada luego opera a la inversa o se retira a la neurona presináptica y cesa el transporte. Cuando la anfetamina entra en las vesículas sinápticas a través de VMAT2, la dopamina se libera en el citosol. [15] [16] La anfetamina también produce eflujo de dopamina a través de un segundo mecanismo independiente de TAAR1 que involucra la fosforilación del transportador mediada por CAMKIIα , que supuestamente surge de la activación de los canales de calcio de tipo L acoplados a DAT por la anfetamina. [11]

Se cree que los mecanismos dopaminérgicos de cada droga son la base de las sensaciones placenteras que provocan estas sustancias. [7]

Interacciones

Se ha demostrado que el transportador de dopamina interactúa con:

Además de estas interacciones proteína-proteína innatas, estudios recientes demostraron que las proteínas virales como la proteína Tat del VIH-1 interactúan con el DAT [57] [58] y esta unión puede alterar la homeostasis de la dopamina en individuos VIH positivos, lo cual es un factor que contribuye a los trastornos neurocognitivos asociados al VIH . [59]

Ligandos y moduladores

Sustratos

Inhibidores de la recaptación de dopamina (IDR)

Bloqueadores típicos o clásicos similares a la cocaína

Estos agentes pueden actuar en realidad como moduladores alostéricos negativos del tipo DAT liberadores de dopamina o " agonistas inversos ". [76]

Bloqueadores atípicos no psicoestimulantes

Estos agentes pueden actuar en realidad como simples bloqueadores competitivos de DAT sin actividad "agonista inversa" similar a la del liberador. [76]

Bloqueadores sin clasificar

Agentes liberadores de dopamina (DRA)

Estos agentes también se conocen como agentes liberadores de dopamina de tipo sustrato y como reversores de DAT. [76] [62]

Moduladores alostéricos

Moduladores alostéricos positivos

Moduladores alostéricos negativos

Véase también

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