Se dice que un gen es polimórfico si más de un alelo ocupa el locus de ese gen dentro de una población. [1] Además de tener más de un alelo en un locus específico, cada alelo también debe ocurrir en la población a una tasa de al menos el 1% para que generalmente se considere polimórfico. [2]
Los polimorfismos genéticos pueden ocurrir en cualquier región del genoma. La mayoría de los polimorfismos son silenciosos, lo que significa que no alteran la función o expresión de un gen. [3] Algunos polimorfismos son visibles. Por ejemplo, en los perros, el locus E puede tener cualquiera de cinco alelos diferentes, conocidos como E, E m , E g , E h y e. [4] Las distintas combinaciones de estos alelos contribuyen a la pigmentación y los patrones que se observan en el pelaje de los perros. [5]
Una variante polimórfica de un gen puede conducir a la expresión anormal o a la producción de una forma anormal de la proteína; esta anomalía puede causar o estar asociada con una enfermedad. Por ejemplo, una variante polimórfica del gen que codifica la enzima CYP4A11 , en la que la timidina reemplaza a la citosina en la posición 8590 del nucleótido del gen, codifica una proteína CYP4A11 que sustituye la fenilalanina por serina en la posición del aminoácido 434 de la proteína. [6] Esta proteína variante ha reducido Actividad enzimática en la metabolización del ácido araquidónico al eicosanoide regulador de la presión arterial , ácido 20-hidroxieicosatetraenoico . Un estudio ha demostrado que los seres humanos que portan esta variante en uno o ambos genes CYP4A11 tienen una mayor incidencia de hipertensión , accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad de las arterias coronarias . [6]
En particular, los genes que codifican el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) son, de hecho, los genes más polimórficos conocidos. Las moléculas del MHC participan en el sistema inmunológico e interactúan con las células T. Hay más de 32.000 alelos diferentes de genes MHC humanos de clase I y II, y se ha estimado que hay 200 variantes sólo en los loci HLA-B HLA-DRB1. [7]
Se puede mantener cierto polimorfismo equilibrando la selección .
Una regla general que a veces se utiliza es clasificar las variantes genéticas que ocurren por debajo del 1% de frecuencia alélica como mutaciones en lugar de polimorfismos. [8] Sin embargo, dado que los polimorfismos pueden ocurrir con una frecuencia de alelos baja, esta no es una forma confiable de distinguir nuevas mutaciones de polimorfismos. [9] Una mutación es un cambio en una secuencia genética heredada.
En el caso de las mutaciones silenciosas no hay un cambio en la aptitud y las presiones responsables del equilibrio de Hardy-Weinberg no tienen ningún impacto en la acumulación de polimorfismos silenciosos a lo largo del tiempo . Muy a menudo, un polimorfismo es una variación en un solo nucleótido (SNP), pero también puede ser la inserción o eliminación de uno o más nucleótidos, cambios en el número de veces que se repite una secuencia corta o más larga (ambos son comunes en partes de ADN que no codifica directamente una proteína, como son los SNP, pero que puede tener efectos importantes en la expresión genética ). [11] [12] Los polimorfismos que resultan en un cambio en la aptitud son el grano del molino de la evolución por selección natural . Todos los polimorfismos genéticos comienzan como una mutación, pero sólo si son de línea germinal y no letales pueden propagarse a una población. Los polimorfismos se clasifican en función de lo que sucede a nivel de la mutación individual en la secuencia de ADN (o secuencia de ARN en el caso de los virus de ARN ) y del efecto que tiene la mutación en el fenotipo (es decir, silenciosa o que resulta en algún cambio en la función o cambio en la condición física). Los polimorfismos también se clasifican según si el cambio se produce en la secuencia de la proteína resultante o en la regulación de la expresión del gen, lo que puede ocurrir en sitios que típicamente están aguas arriba y adyacentes al gen, pero no siempre. [13] [11]
Los polimorfismos se pueden identificar en el laboratorio utilizando una variedad de métodos. Muchos métodos emplean PCR para amplificar la secuencia de un gen. Una vez amplificados, los polimorfismos y mutaciones en la secuencia se pueden detectar mediante secuenciación del ADN , ya sea directamente o después de detectar variaciones con un método como el análisis de polimorfismos de conformación monocatenaria . [14]
Un polimorfismo puede ser cualquier diferencia de secuencia. Ejemplos incluyen:
Muchas enfermedades humanas diferentes son el resultado de polimorfismos. Los polimorfismos también desempeñan un papel importante como factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades. [19] Finalmente, los polimorfismos en el metabolismo de los fármacos , esp. Las isoenzimas del citocromo p450 , proteínas implicadas en el transporte de fármacos (ya sea hacia el interior del cuerpo, hacia áreas protegidas del cuerpo como el cerebro o secretadas), así como en proteínas receptoras específicas de la superficie celular , alteran el efecto de diversos fármacos. [13] Ésta es un área de investigación sobre la seguridad de los medicamentos que evoluciona rápidamente. [20] [21] Recursos como HapMap , DbSNP , Ensembl , DNA Data Bank of Japan , DrugBank , Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) , GenBank y otras partes de la colaboración internacional de bases de datos de secuencias de nucleótidos se han vuelto cruciales en la personalización. medicina , bioinformática y farmacogenómica . [22]
Se han descubierto polimorfismos en múltiples exones de XPD. XPD se refiere al " xeroderma pigmentoso grupo D" y está involucrado en un mecanismo de reparación del ADN utilizado durante la replicación del ADN . XPD funciona cortando y eliminando segmentos de ADN que han sido dañados debido a cosas como fumar cigarrillos y la inhalación de otros carcinógenos ambientales . [23] Asp312Asn y Lys751Gln son los dos polimorfismos comunes de XPD que resultan en un cambio en un solo aminoácido. [24] Esta variación en los alelos Asn y Gln se ha relacionado con individuos que tienen una eficiencia de reparación del ADN reducida. [25] Se han realizado varios estudios para ver si esta capacidad disminuida para reparar el ADN está relacionada con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. Estos estudios examinaron el gen XPD en pacientes con cáncer de pulmón de diferentes edades, sexo, raza y años-paquete . Los estudios proporcionaron resultados mixtos, desde concluir que los individuos homocigotos para el alelo Asn u homocigotos para el alelo Gln tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, [26] hasta no encontrar significancia estadística entre los fumadores que tienen cualquiera de los polimorfismos alelos y su susceptibilidad a fumar. cáncer de pulmón . [27] Se continúan realizando investigaciones para determinar la relación entre los polimorfismos de XPD y el riesgo de cáncer de pulmón.
Como piedra angular de la medicina peronalizada contra el cáncer , el análisis de secuencia es cada vez más importante para comprender las mutaciones específicas involucradas en el cáncer del individuo, como las necesarias para seleccionar objetivos moleculares específicos, como las mutaciones en varios receptores, pero también para comprender los polimorfismos que heredaron y que juegan un papel importante. funciones en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento, como el tratamiento de la leucemia con 6-mercaptopurina, donde la toxicidad depende en gran medida de polimorfismos en múltiples genes diferentes implicados en su metabolismo. [28]
El asma es una enfermedad inflamatoria de los pulmones y se han identificado más de 100 loci que contribuyen al desarrollo y la gravedad de la afección. [29] Al utilizar el análisis de vinculación tradicional, estos genes correlacionados con el asma se pudieron identificar en pequeñas cantidades mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Se han realizado varios estudios que analizan varios polimorfismos de genes asociados al asma y cómo esos polimorfismos interactúan con el entorno del portador. Un ejemplo es el gen CD14, que se sabe que tiene un polimorfismo asociado con mayores cantidades de proteína CD14, así como niveles reducidos de IgE en suero. [30] Se realizó un estudio en 624 niños analizando sus niveles séricos de IgE en relación con el polimorfismo en CD14. El estudio encontró que los niveles séricos de IgE diferían en niños con el alelo C en el gen CD14/-260 según el tipo de alérgenos a los que se exponían regularmente. [31] Los niños que estaban en contacto regular con mascotas domésticas mostraron niveles séricos más altos de IgE, mientras que los niños que estuvieron expuestos regularmente a animales de establo mostraron niveles séricos más bajos de IgE. [31] La investigación continua sobre las interacciones gen-ambiente puede conducir a planes de tratamiento más especializados basados en el entorno de un individuo.