Las tiazolidinedionas / θ aɪ . ə ˌ z oʊ l ɪ d iː n ˈ d aɪ . oʊ n / , abreviadas como TZD , también conocidas como glitazonas en honor al fármaco prototípico ciglitazona , [1] son una clase de compuestos heterocíclicos que consisten en un anillo C 3 NS de cinco miembros . El término generalmente se refiere a una familia de medicamentos utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 que se introdujeron a fines de la década de 1990. A partir de 2024, hay dos medicamentos aprobados por la FDA en esta clase, pioglitazona y rosiglitazona . [2]
Las tiazolidinedionas o TZD actúan activando los PPAR (receptores activados por el proliferador de peroxisomas), un grupo de receptores nucleares , específicos para PPARγ (PPAR-gamma, PPARG). Por lo tanto, son el subconjunto de agonistas de PPARG de los agonistas de PPAR . Los ligandos endógenos para estos receptores son los ácidos grasos libres (FFA) y los eicosanoides . Cuando se activa, el receptor se une al ADN en complejo con el receptor X de retinoides (RXR), otro receptor nuclear, aumentando la transcripción de varios genes específicos y disminuyendo la transcripción de otros. El principal efecto de la expresión y represión de genes específicos es un aumento en el almacenamiento de ácidos grasos en los adipocitos, disminuyendo así la cantidad de ácidos grasos presentes en la circulación. [3] Como resultado, las células se vuelven más dependientes de la oxidación de carbohidratos , más específicamente glucosa , para producir energía para otros procesos celulares. [4]
El heterodímero PPAR/RXR activado se une a los elementos de respuesta de la hormona proliferadora del peroxisoma aguas arriba de los genes diana en complejo con una serie de coactivadores como el coactivador 1 del receptor nuclear y la proteína de unión a CREB , esto provoca la regulación positiva de los genes (para una lista completa, consulte PPARγ ):
Las TZD también aumentan la síntesis de ciertas proteínas implicadas en el metabolismo de las grasas y la glucosa, lo que reduce los niveles de ciertos tipos de lípidos y de ácidos grasos libres circulantes. Las TZD generalmente disminuyen los triglicéridos y aumentan el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). Aunque el aumento del LDL-C puede estar más concentrado en las partículas LDL más grandes, que pueden ser menos aterogénicas, actualmente se desconoce la importancia clínica de esto. No obstante, las autoridades médicas en Europa suspendieron el uso permitido de la rosiglitazona, una determinada glitazona, ya que se ha relacionado con un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. [7]
La unión de PPARγ a coactivadores parece reducir los niveles de coactivadores disponibles para unirse a factores de transcripción proinflamatorios como NF-κB ; esto provoca una disminución en la transcripción de varios genes proinflamatorios, incluidas varias interleucinas y factores de necrosis tumoral. [ cita requerida ]
Químicamente, los miembros de esta clase son derivados del compuesto original tiazolidinediona e incluyen:
Los agentes experimentales, fallidos y no comercializados incluyen:
Reemplazar un átomo de oxígeno en una tiazolidinediona por un átomo de azufre da una rodanina .
El único uso aprobado de las tiazolidinedionas es en la diabetes mellitus tipo 2. Según una revisión sistemática Cochrane de 2014 de cuatro ensayos controlados aleatorios , los agonistas de PPARγ pueden ser eficaces para prevenir futuros accidentes cerebrovasculares en aquellos que ya han tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT) y pueden estabilizar las placas ateroscleróticas en las arterias carótidas . [9]
Se han llevado a cabo investigaciones experimentales sobre TZD desde 2005 en el síndrome de ovario poliquístico (SOP), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), [10] [11] la psoriasis , [12] el autismo , [13] el síndrome de hiperestimulación ovárica (por inhibición del VEGF en las células de la granulosa ), [14] el liquen plano pilar y otras afecciones. [15]
Varias formas de lipodistrofia causan resistencia a la insulina, que ha respondido favorablemente a las tiazolidinedionas. Existen algunos indicios de que las tiazolidinedionas proporcionan cierto grado de protección contra las etapas iniciales del desarrollo del carcinoma de mama . [ cita requerida ]
En 2008, aparecieron evidencias de que la vitamina E con tiazolidinedionas es eficaz en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica debido a sus efectos antioxidantes y sensibilizadores de la insulina combinados, produciendo mejoras histológicas en la gravedad de la esteatosis . [16]
Las tiazolindinedionas inducen la adipogénesis en los depósitos de grasa subcutánea al activar los receptores PPARγ. [17] Este efecto se ha utilizado en pacientes transgénero para cambiar la distribución de la grasa corporal hacia un patrón más ginoide. [18]
La retirada de la troglitazona ha suscitado la preocupación de que las demás tiazolidinedionas también aumenten la incidencia de hepatitis y posible insuficiencia hepática, que se produce aproximadamente en 1 caso de cada 20.000 personas con troglitazona. Por ello, la FDA recomienda realizar controles de las enzimas hepáticas cada dos o tres meses durante el primer año de tratamiento con tiazolidinedionas para detectar esta rara pero potencialmente catastrófica complicación. Hasta la fecha, 2008, las tiazolidinedionas más nuevas, rosiglitazona y pioglitazona, no han presentado este problema. [ cita requerida ]
El principal efecto secundario de todas las tiazolidinedionas es la retención de agua, que produce edema , un problema que afecta generalmente a menos del 5 % de los pacientes, pero que es un problema importante para algunos y que puede provocar, en caso de una retención de agua significativa, una descompensación de una insuficiencia cardíaca posiblemente no reconocida previamente . Por lo tanto, las tiazolidinedionas deben prescribirse con precaución y con advertencias al paciente sobre la posibilidad de retención de agua/aumento de peso, especialmente en pacientes con función ventricular disminuida ( insuficiencia cardíaca grado III o IV de la NYHA ). [ cita requerida ]
Aunque estudios anteriores sugirieron que puede haber un mayor riesgo de enfermedad cardíaca coronaria y ataques cardíacos con rosiglitazona, [19] el tratamiento con pioglitazona , en contraste, ha demostrado una protección significativa contra eventos cardiovasculares tanto micro como macrovasculares y la progresión de la placa . [20] [21] [22] Estos estudios llevaron a un período de advertencias de la Administración de Alimentos y Medicamentos (2007-2013) que, ayudado por una amplia cobertura de los medios, condujo a una disminución sustancial en el uso de rosiglitazona. En noviembre de 2013, la FDA anunció que eliminaría las restricciones de uso para rosiglitazona en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria. [23] Las nuevas recomendaciones se basaron en gran medida en el razonamiento de que los metanálisis anteriores que llevaron a las restricciones originales no estaban diseñados para evaluar los resultados cardíacos y, por lo tanto, no se recolectaron ni se adjudicaron de manera uniforme. Por el contrario, uno de los ensayos más grandes (ensayo RECORD) que fue diseñado específicamente para evaluar los resultados cardíacos no encontró un mayor riesgo de infarto de miocardio con el uso de rosiglitazona, incluso después de una reevaluación independiente para revisión de la FDA. [24]
Un metaanálisis de 2013 concluyó que el uso de pioglitazona está asociado con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de vejiga en comparación con la población general. Los autores del mismo análisis recomendaron que se consideraran otros agentes reductores de azúcar en sangre en personas con otros factores de riesgo de cáncer de vejiga, como tabaquismo , antecedentes familiares o exposición a ciertas formas de quimioterapia . [25]
Una revisión sistemática Cochrane de 2020 no encontró evidencia suficiente de reducción de la mortalidad por todas las causas, eventos adversos graves, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o enfermedad renal terminal al comparar la monoterapia con metformina con tiazolidinediona para el tratamiento de la diabetes tipo 2. [ 26]
Las tiazolidinedionas reducen la densidad mineral ósea y aumentan el riesgo de fracturas en las mujeres, posiblemente como resultado de sesgar la diferenciación de las células del estroma de la médula ósea desde la diferenciación de osteoblastos hacia la formación de adipocitos . [27]
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