stringtranslate.com

Tioridazina

La tioridazina ( Mellaril o Melleril ) es un fármaco antipsicótico de primera generación que pertenece al grupo de las fenotiazinas y anteriormente se utilizaba ampliamente en el tratamiento de la esquizofrenia y la psicosis . El producto de marca fue retirado en todo el mundo en 2005 porque causaba arritmias cardíacas graves. Sin embargo, todavía hay versiones genéricas disponibles en EE. UU. [2]

Indicaciones

La tioridazina fue discontinuada voluntariamente por su fabricante, Novartis , en todo el mundo porque provocaba arritmias cardíacas graves. Sin embargo, los genéricos siguen en el mercado en algunos países. [2] [4] [5] [6]

Su uso principal en medicina es para el tratamiento de la esquizofrenia. [7] También se probó con cierto éxito como tratamiento para diversos síntomas psiquiátricos observados en personas con demencia, [8] pero no se recomienda el uso crónico de tioridazina y otros antipsicóticos en personas con demencia. [9] Las formas genéricas de tioridazina siguen en el mercado en algunos países, generalmente con restricciones debido al riesgo de arritmias. Por ejemplo, en EE. UU., está restringido a pacientes que han tomado al menos otros 2 antipsicóticos que fallaron o causaron efectos secundarios graves. [10]

Efectos secundarios

La tioridazina prolonga el intervalo QTc de forma dosis-dependiente. [11] Produce significativamente menos efectos secundarios extrapiramidales que la mayoría de los antipsicóticos de primera generación, probablemente debido a su potente efecto anticolinérgico. [12] [13] Su uso, junto con el uso de otros antipsicóticos típicos, se ha asociado con retinopatías degenerativas (específicamente retinitis pigmentosa). [14] Tiene una mayor propensión a causar efectos secundarios anticolinérgicos junto con una menor propensión a causar efectos secundarios extrapiramidales y sedación que la clorpromazina , pero también tiene una mayor incidencia de hipotensión y cardiotoxicidad. [15] También se sabe que posee una probabilidad relativamente alta de causar hipotensión ortostática en comparación con otros antipsicóticos. Al igual que otros antipsicóticos de primera generación, tiene una probabilidad relativamente alta de provocar un aumento de la prolactina. Tiene un riesgo moderado de provocar aumento de peso. [16] Como ocurre con todos los antipsicóticos, la tioridazina se ha relacionado con casos de discinesia tardía (un trastorno neurológico a menudo permanente caracterizado por movimientos lentos, repetitivos, sin propósito e involuntarios, con mayor frecuencia de los músculos faciales, que generalmente es provocado por años de tratamiento continuo). con antipsicóticos, especialmente los antipsicóticos de primera generación (o típicos ) como la tioridazina) y el síndrome neuroléptico maligno (una complicación potencialmente mortal del tratamiento antipsicótico). [11] Discrasias sanguíneas como agranulocitosis , leucopenia y neutropenia son posibles con el tratamiento con tioridazina. [11] La tioridazina también se asocia con pigmentación anormal de la retina después de muchos años de uso. [17] La ​​tioridazina se ha correlacionado con casos raros de lesión hepática colestásica aguda clínicamente aparente. [18]

Farmacología

La tioridazina tiene el siguiente perfil de unión: [19]

Nota: Las afinidades de unión indicadas se refieren a receptores humanos clonados a menos que se especifique lo contrario.

Siglas utilizadas
HB – Receptor del cerebro humano
RC – Receptor de rata clonado
ND – Sin datos

Metabolismo

La tioridazina es un compuesto racémico con dos enantiómeros , los cuales son metabolizados, según Eap et al., por CYP2D6 en ( S )- y ( R )-tioridazina-2-sulfóxido, más conocido como mesoridazina , [20] y en ( S )- y ( R )-tioridazina-5-sulfóxido. [21] La mesoridazina a su vez se metaboliza en sulforidazina . [22] La tioridazina es un inhibidor de CYP1A2 y CYP3A4. [23]

Historia

El fabricante Novartis /Sandoz/Wander de las marcas de tioridazina, Mellaril en Estados Unidos y Canadá y Melleril en Europa, suspendió el medicamento en todo el mundo en junio de 2005. [2] [4]

Sin embargo, las formas genéricas de tioridazina permanecen en el mercado en algunos países, generalmente con restricciones; por ejemplo, en los EE. UU. están restringidas a pacientes que han tomado al menos otros 2 antipsicóticos que fallaron o causaron efectos secundarios graves [10].

Actividad antibiótica

Se sabe que la tioridazina mata la tuberculosis ampliamente resistente a los medicamentos [24] [25] y hace que el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina sea sensible a los antibióticos β-lactámicos . [26] [27] Un posible mecanismo de acción de la actividad antibiótica del fármaco es a través de la inhibición de las bombas de secreción bacteriana . La resistencia a los antibióticos β-lactámicos se debe a la secreción de β-lactamasa, una proteína que destruye los antibióticos. Si las bacterias no pueden secretar β-lactamasa, entonces el antibiótico será eficaz. [25] El fármaco se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la encefalitis amebiana granulomatosa junto con medicamentos amebicidas más convencionales .

Síntesis

Nota: La misma cadena lateral utilizada para mesoridazina y sulforidazina .

Síntesis de Thieme: [28] Patente: [29] Cadena lateral: [30] Enantiómeros: [31]

La alquilación de 2-picolina [109-06-8] ( 1 ) con formaldehído da 2-piridinaetanol [103-74-2] ( 2 ). La formación de la sal quat con yoduro de metilo [74-88-4] conduce a yoduro de 2-(2-hidroxietil)-1-metil-piridinio [56622-15-2] ( 3 ). La hidrogenación catalítica en presencia de ácido clorhídrico conduce a 2-(2-cloroetil)-1-metilpiperidina [50846-01-0] ( 4 ). La alquilación de 2-metiltiofenotiazina [7643-08-5] ( 5 ) en presencia de una base de hidruro de sodio completó la síntesis de tioridazina ( 6 ).

Referencias

  1. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  2. ^ abcd "PROTOCOLO DE ATENCIÓN COMPARTIDA Tioridazina" (PDF) . Formulario conjunto de NHS Lothian . Marzo de 2012. Archivado desde el original (PDF) el 18 de mayo de 2015.
  3. ^ Shvartsburd A, Sajadi C, Morton V, Mirabi M, Gordon J, Smith RC (agosto de 1984). "Niveles sanguíneos de haloperidol y tioridazina durante el tratamiento neuroléptico de mantenimiento de pacientes ambulatorios esquizofrénicos". Revista de Psicofarmacología Clínica . 4 (4): 194-198. doi :10.1097/00004714-198408000-00004. PMID  6470190. S2CID  33161119.
  4. ^ ab Purhonen M, Koponen H, Tiihonen J, Tanskanen A (noviembre de 2012). "Resultado de los pacientes después de la retirada del mercado de tioridazina: un análisis retrospectivo en una cohorte a nivel nacional". Farmacoepidemiología y seguridad de los medicamentos . 21 (11): 1227-1231. doi :10.1002/pds.3346. PMID  22941581. S2CID  19560432.
  5. ^ "Boletín de productos farmacéuticos de la OMS 2005, núm. 04: ASUNTOS REGLAMENTARIOS: Tioridazina - Venta discontinuada en Canadá". Portal de información sobre medicamentos y productos sanitarios esenciales . vol. 4, núm. 2. Organización Mundial de la Salud. 2005. pág. 5. Archivado desde el original el 28 de mayo de 2011 . Consultado el 28 de octubre de 2013 .
  6. ^ "Retirada de tioridazina" (PDF) . Prescriptor australiano . vol. 30, núm. 3. Junio ​​de 2007. p. 82.
  7. ^ abcdef Brunton LL, Chabner B, Knollmann BC, eds. (2011). La base farmacológica de la terapéutica de Goodman & Gilman (12ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162442-8.
  8. ^ Kirchner V, Kelly CA, Harvey RJ (2001). "Tioridazina para la demencia". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (3): CD000464. doi :10.1002/14651858.CD000464. PMC 7034526 . PMID  11686961. 
  9. ^ Declercq T, Petrovic M, Azermai M, Vander Stichele R, De Sutter AI, van Driel ML, Christiaens T (marzo de 2013). "Retirada versus continuación de fármacos antipsicóticos crónicos para los síntomas psicológicos y conductuales en personas mayores con demencia". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 3 (3): CD007726. doi : 10.1002/14651858.CD007726.pub2. hdl : 1854/LU-3109108 . PMID  23543555.
  10. ^ ab "Tioridazina: información sobre medicamentos de MedlinePlus". medlineplus.gov . Consultado el 7 de junio de 2023 .
  11. ^ abc "Tableta de HIORIDAZINA HIDROCLORURO, recubierta con película [Mutual Pharmaceutical]". Medicina diaria . Mutua Farmacéutica. Septiembre de 2010 . Consultado el 28 de octubre de 2013 .
  12. ^ Fenton M, Rathbone J, Reilly J, Sultana A (julio de 2007). "Tioridazina para la esquizofrenia". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2007 (3): CD001944. doi : 10.1002/14651858.CD001944.pub2. PMC 6718212 . PMID  17636691. 
  13. ^ Keks N, McGrath J, Lambert T, Catts S, Vaddadi K, Burrows G, et al. (noviembre de 1994). "El estudio comparativo multicéntrico australiano doble ciego de remoxiprida y tioridazina en la esquizofrenia". Acta Psychiatrica Scandinavica . 90 (5): 358–365. doi :10.1111/j.1600-0447.1994.tb01607.x. PMID  7872041. S2CID  40042606.
  14. ^ Fornaro P, Calabria G, Corallo G, Picotti GB (julio de 2002). "Patogénesis de las retinopatías degenerativas inducidas por tioridazina y otros antipsicóticos: una hipótesis de la dopamina". Documenta Oftalmológica. Avances en Oftalmología . 105 (1): 41–49. doi :10.1023/A:1015768114192. PMID  12152801. S2CID  23618581.
  15. ^ "Martindale: la referencia completa de medicamentos". Medicamentos completos . La prensa farmacéutica. 18 de agosto de 2010 . Consultado el 28 de octubre de 2013 .
  16. ^ "Efectos adversos seleccionados de los medicamentos antipsicóticos para la esquizofrenia". A hoy . Salud de Wolters Kluwer . Consultado el 24 de octubre de 2013 .
  17. ^ Scott AW (diciembre de 1963). "Pigmentación de la retina en un paciente que recibe tioridazina". Archivos de Oftalmología . 70 (6): 775–778. doi :10.1001/archopht.1963.00960050777009. PMID  14065014.
  18. ^ "Tioridazina". LiverTox: información clínica y de investigación sobre lesión hepática inducida por fármacos . Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. 2012. PMID  31643669.
  19. ^ Roth BL , Driscol J (12 de enero de 2011). "Base de datos PDSP Ki". Programa de Detección de Drogas Psicoactivas (PDSP) . Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y el Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos. Archivado desde el original el 8 de noviembre de 2013 . Consultado el 28 de octubre de 2013 .
  20. ^ Resumen de sustancias de PubChem: Centro Nacional de Información Biotecnológica sobre mesoridazina.
  21. ^ Eap CB, Guentert TW, Schãublin-Loidl M, Stabl M, Koeb L, Powell K, Baumann P (marzo de 1996). "Niveles plasmáticos de los enantiómeros de tioridazina, 2-sulfóxido de tioridazina, 2-sulfona de tioridazina y 5-sulfóxido de tioridazina en metabolizadores lentos y extensos de dextrometorfano y mefenitoína". Farmacología clínica y terapéutica . 59 (3): 322–331. doi :10.1016/S0009-9236(96)80010-5. PMID  8653995. S2CID  45135063.
  22. ^ Resumen de sustancias de PubChem: Centro Nacional de Información Biotecnológica sobre Sulforidazina.
  23. ^ Daniel WA, Syrek M, Ryłko Z, Kot M (2001). "Efectos de los neurolépticos de fenotiazina sobre la tasa de desmetilación e hidroxilación de la cafeína en el hígado de rata" (PDF) . Revista Polaca de Farmacología . 53 (6): 615–621. PMID  11985335.
  24. ^ Amaral L, Boeree MJ, Gillespie SH, Udwadia ZF, van Soolingen D (junio de 2010). "¡La tioridazina cura la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (XDR-TB) y la necesidad de realizar ensayos globales es ahora!" (PDF) . Revista internacional de agentes antimicrobianos . 35 (6): 524–526. doi :10.1016/j.ijantimicag.2009.12.019. PMID  20188526.
  25. ^ ab Amaral L, Viveiros M (mayo de 2012). "Por qué la tioridazina en combinación con antibióticos cura las infecciones por Mycobacterium tuberculosis ampliamente resistentes a los medicamentos". Revista internacional de agentes antimicrobianos . 39 (5): 376–380. doi :10.1016/j.ijantimicag.2012.01.012. PMID  22445204.
  26. ^ Thanacoody HK (noviembre de 2007). "Tioridazina: ¿resurrección como agente antimicrobiano?". Revista británica de farmacología clínica . 64 (5): 566–574. doi :10.1111/j.1365-2125.2007.03021.x. PMC 2203271 . PMID  17764469. 
  27. ^ Thorsing M, Klitgaard JK, Atilano ML, Skov MN, Kolmos HJ, Filipe SR, Kallipolitis BH (mayo de 2013). "La tioridazina induce cambios importantes en la expresión genética global y la composición de la pared celular en Staphylococcus aureus USA300 resistente a meticilina". MÁS UNO . 8 (5): e64518. Código Bib : 2013PLoSO...864518T. doi : 10.1371/journal.pone.0064518 . PMC 3656896 . PMID  23691239. 
  28. ^ Bourquin JP, Schwarb G, Gamboni G, Fischer R, Ruesch L, Guldimann S, Theus V, Schenker E, Renz J (1958). "Synthesen auf dem Phenothiazin-Gebiet. 2. Mitteilung. N-sustituierte Mercaptophenothiazin-Derivate". Helvetica Chimica Acta . 41 (4): 1072-1108. doi :10.1002/hlca.19580410420.
  29. ^ US 3239514, Renz J, Bourquin JP, "Derivados de fenotiazina sustituidos por una función de azufre monovalente en 3 posiciones", publicado en 1966, asignado a Sandoz KK 
  30. ^ Norton TR, Seibert RA, Benson AA, Bergstrom FW (agosto de 1946). "La síntesis de algunas 8-aminoquinolinas sustituidas". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 68 (8): 1572–6. doi :10.1021/ja01212a058. PMID  20994984.
  31. ^ Antonsen SG, Monsen EB, Ovchinnikov K, Nolsøe JM, Ekeberg D, Kristiansen JE, Diep DB, Stenstrøm YH (2020). "Síntesis de los enantiómeros de tioridazina". SynOpen . 4 (1): 12-16. doi : 10.1055/s-0039-1690834 .

Lectura adicional

Enlaces externos