Los superantígenos ( SAg ) son una clase de antígenos que provocan una activación excesiva del sistema inmunológico . Específicamente, causan una activación no específica de las células T, lo que resulta en una activación policlonal de las células T y una liberación masiva de citoquinas . Los superantígenos actúan uniéndose a las proteínas MHC de las células presentadoras de antígenos (APC) y a los TCR de sus células T auxiliares adyacentes, reuniendo las moléculas de señalización y provocando así la activación de las células T, independientemente del péptido. mostrado en la molécula MHC. [1] Los SAg son producidos por algunos virus y bacterias patógenos , muy probablemente como un mecanismo de defensa contra el sistema inmunológico. [2] En comparación con una respuesta normal de células T inducida por antígenos en la que se activan entre el 0,0001 y el 0,001 % de las células T del cuerpo, estos SAg son capaces de activar hasta el 20 % de las células T del cuerpo. [3] Además, los anticuerpos Anti- CD3 y Anti- CD28 ( CD28-SuperMAB ) también han demostrado ser superantígenos muy potentes (y pueden activar hasta el 100% de las células T).
La gran cantidad de células T activadas genera una respuesta inmune masiva que no es específica de ningún epítopo particular en el SAg, lo que socava una de las fortalezas fundamentales del sistema inmunológico adaptativo , es decir, su capacidad para atacar antígenos con alta especificidad. Más importante aún, la gran cantidad de células T activadas secretan grandes cantidades de citoquinas , la más importante de las cuales es el interferón gamma . Este exceso de IFN-gamma activa a su vez los macrófagos . Los macrófagos activados, a su vez, producen en exceso citoquinas proinflamatorias como IL-1 , IL-6 y TNF-alfa . El TNF-alfa es particularmente importante como parte de la respuesta inflamatoria del cuerpo. En circunstancias normales, se libera localmente en niveles bajos y ayuda al sistema inmunológico a derrotar a los patógenos. Sin embargo, cuando se libera sistémicamente en la sangre y en niveles elevados (debido a la activación masiva de células T resultante de la unión de SAg), puede causar síntomas graves y potencialmente mortales, como shock séptico e insuficiencia orgánica múltiple .
Los SAg son producidos intracelularmente por bacterias y se liberan tras la infección como toxinas maduras extracelulares. [4]
Las secuencias de estas toxinas bacterianas están relativamente conservadas entre los diferentes subgrupos. Más importante que la homología de secuencia, la estructura 3D es muy similar entre diferentes SAg, lo que da como resultado efectos funcionales similares entre diferentes grupos. [5] [6] Hay al menos 5 grupos de superantígenos con diferentes preferencias de unión. [7]
Las estructuras cristalinas de las enterotoxinas revelan que son proteínas compactas y elipsoidales que comparten un patrón de plegamiento característico de dos dominios que comprende un dominio globular de barril β NH2-terminal conocido como pliegue de oligosacárido / oligonucleótido , una larga hélice α que se extiende diagonalmente por el centro de la molécula y un dominio globular terminal de COOH. [5]
Los dominios tienen regiones de unión para el complejo mayor de histocompatibilidad clase II ( MHC clase II ) y el receptor de células T (TCR), respectivamente. Al unir estos dos, la SAg provoca una activación inespecífica. [8]
Los superantígenos se unen primero al MHC de clase II y luego se coordinan con la cadena variable alfa o beta de los receptores de células T (TCR) [6] [9] [10]
Los SAg muestran preferencia por la forma HLA-DQ de la molécula. [10] La unión a la cadena α coloca el SAg en la posición adecuada para coordinarse con el TCR.
Con menos frecuencia, los SAg se unen a la cadena β polimórfica del MHC de clase II en una interacción mediada por un complejo de coordinación de iones de zinc entre tres residuos de SAg y una región altamente conservada de la cadena β de HLA-DR . [6] El uso de un ion zinc en la unión conduce a una interacción de mayor afinidad. [5] Varios SAg estafilocócicos son capaces de entrecruzar moléculas de MHC uniéndose a las cadenas α y β. [5] [6] Este mecanismo estimula la expresión y liberación de citoquinas en las células presentadoras de antígenos, además de inducir la producción de moléculas coestimuladoras que permiten que la célula se una a las células T y las active de manera más efectiva. [6]
La región de unión a células T del SAg interactúa con la región variable de la cadena Beta (región Vβ) del receptor de células T. Una SAg determinada puede activar una gran proporción de la población de células T porque el repertorio de células T humanas comprende sólo alrededor de 50 tipos de elementos Vβ y algunas SAg son capaces de unirse a múltiples tipos de regiones Vβ. Esta interacción varía ligeramente entre los diferentes grupos de SAgs. [8] La variabilidad entre diferentes personas en los tipos de regiones de células T que prevalecen explica por qué algunas personas responden con más fuerza a ciertos SAg. Los SAg del grupo I entran en contacto con el Vβ en la CDR2 y la región estructural de la molécula. [11] [12] Los SAg del grupo II interactúan con la región Vβ utilizando mecanismos que dependen de la conformación . Estas interacciones son en su mayor parte independientes de las cadenas laterales de aminoácidos Vβ específicas. Se ha demostrado que los SAg del grupo IV interactúan con los tres bucles CDR de ciertas formas Vβ. [11] [12] La interacción tiene lugar en una hendidura entre los dominios pequeño y grande de SAg y permite que SAg actúe como una cuña entre el TCR y el MHC. Esto desplaza el péptido antigénico lejos del TCR y elude el mecanismo normal de activación de las células T. [6] [13]
La fuerza biológica del SAg (su capacidad de estimular) está determinada por su afinidad por el TCR. Los SAg con mayor afinidad por el TCR provocan la respuesta más fuerte. [14] SPMEZ-2 es el SAg más potente descubierto hasta la fecha. [14]
La SAg entrecruza el MHC y el TCR induciendo una vía de señalización que da como resultado la proliferación de la célula y la producción de citoquinas. Esto ocurre porque un antígeno afín activa una célula T no debido a su estructura per se , sino porque su afinidad le permite unirse al TCR durante un período de tiempo suficientemente largo, y el SAg imita este enlace temporal. Se han encontrado niveles bajos de Zap-70 en las células T activadas por SAg, lo que indica que la vía de señalización normal de la activación de las células T está alterada. [15]
Se plantea la hipótesis de que Fyn, en lugar de Lck, es activado por una tirosina quinasa , lo que lleva a la inducción adaptativa de anergia. [dieciséis]
Tanto la vía de la proteína quinasa C como la de la proteína tirosina quinasa se activan, lo que da como resultado una regulación positiva de la producción de citocinas proinflamatorias. [17]
Esta vía de señalización alternativa altera ligeramente las vías calcio/calcineurina y Ras/MAPquinasa, [16] pero permite una respuesta inflamatoria focalizada.
La estimulación con SAg de las células presentadoras de antígenos y de las células T provoca una respuesta principalmente inflamatoria, centrada en la acción de las células T colaboradoras Th1 . Algunos de los productos principales son IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF-α , interferón gamma (IFN-γ), proteína inflamatoria de macrófagos 1α (MIP-1α), MIP-1β y proteína quimioatrayente de monocitos 1 ( MCP-1 ). [17]
Esta liberación excesiva y descoordinada de citocinas (especialmente TNF-α), sobrecarga el cuerpo y provoca erupciones cutáneas, fiebre y puede provocar insuficiencia multiorgánica, coma y muerte. [10] [12]
La eliminación o anergia de las células T activadas sigue a la infección. Esto resulta de la producción de IL-4 e IL-10 por exposición prolongada a la toxina. La IL-4 y la IL-10 regulan negativamente la producción de IFN-gamma, MHC Clase II y moléculas coestimuladoras en la superficie de las APC. Estos efectos producen células de memoria que no responden a la estimulación antigénica. [18] [19]
Un mecanismo por el cual esto es posible implica la supresión de células T mediada por citoquinas. "El entrecruzamiento del MHC también activa una vía de señalización que suprime la hematopoyesis y regula positivamente la apoptosis mediada por Fas" . [20]
El IFN-α es otro producto de la exposición prolongada a SAg. Esta citoquina está estrechamente relacionada con la inducción de la autoinmunidad, [21] y se sabe que la enfermedad autoinmune de Kawasaki es causada por una infección por SAg. [14]
La activación de SAg en las células T conduce a la producción del ligando CD40 que activa el cambio de isotipo en las células B a IgG , IgM e IgE . [22]
En resumen, las células T se estimulan y producen cantidades excesivas de citocinas, lo que da como resultado la supresión de las células T mediada por citocinas y la eliminación de las células activadas a medida que el cuerpo regresa a la homeostasis. Los efectos tóxicos del microbio y el SAg también dañan los tejidos y los sistemas de órganos, una condición conocida como síndrome de shock tóxico . [22]
Si se sobrevive a la inflamación inicial, las células huésped se vuelven anérgicas o se eliminan, lo que resulta en un sistema inmunológico gravemente comprometido.
Además de su actividad mitogénica, los SAg pueden provocar síntomas característicos de la infección. [2]
Uno de esos efectos es el vómito . Este efecto se siente en casos de intoxicación alimentaria , cuando las bacterias productoras de SAg liberan la toxina, que es muy resistente al calor. Hay una región distinta de la molécula que es activa en la inducción de toxicidad gastrointestinal . [2] Esta actividad también es muy potente y cantidades tan pequeñas como 20-35 μg de SAg pueden inducir el vómito. [10]
Los SAg pueden estimular el reclutamiento de neutrófilos en el sitio de la infección de una manera independiente de la estimulación de las células T. Este efecto se debe a la capacidad de los SAg para activar células monocíticas , estimulando la liberación de la citoquina TNF-α, lo que lleva a una mayor expresión de moléculas de adhesión que reclutan leucocitos en las regiones infectadas. Esto provoca inflamación en los pulmones, el tejido intestinal y cualquier lugar que la bacteria haya colonizado . [23] Si bien pequeñas cantidades de inflamación son naturales y útiles, la inflamación excesiva puede provocar la destrucción del tejido.
Uno de los efectos indirectos más peligrosos de la infección por SAg tiene que ver con la capacidad de los SAg para aumentar los efectos de las endotoxinas en el cuerpo. Esto se logra reduciendo el umbral de endotoxicidad. Schlievert demostró que, cuando se administran de forma conjunta, los efectos del SAg y la endotoxina se magnifican hasta 50.000 veces. [9] Esto podría deberse a la reducción de la eficiencia del sistema inmunológico inducida por la infección por SAg. Aparte de la relación sinérgica entre la endotoxina y la SAg, el efecto de "doble golpe" de la actividad de la endotoxina y la SAg produce efectos más nocivos que los observados en una infección bacteriana típica. Esto también implica a los SAg en la progresión de la sepsis en pacientes con infecciones bacterianas. [22]
Los objetivos principales del tratamiento médico son estabilizar hemodinámicamente al paciente y, si está presente, eliminar el microbio que produce los SAg. Esto se logra mediante el uso de vasopresores , reanimación con líquidos y antibióticos . [2]
El cuerpo produce naturalmente anticuerpos contra algunos SAg, y este efecto puede aumentar estimulando la producción de estos anticuerpos por parte de las células B. [26]
Los grupos de inmunoglobulinas pueden neutralizar anticuerpos específicos y prevenir la activación de las células T. Se han creado anticuerpos y péptidos sintéticos para imitar las regiones de unión a SAg en el MHC de clase II, bloqueando la interacción y previniendo la activación de las células T. [2]
También se emplean inmunosupresores para prevenir la activación de las células T y la liberación de citoquinas. Los corticosteroides se utilizan para reducir los efectos inflamatorios. [22]
La producción de SAg corrompe efectivamente la respuesta inmune, permitiendo que el microbio que secreta SAg sea transportado y transmitido sin control. Un mecanismo por el cual esto se hace es mediante la inducción de anergia de las células T frente a antígenos y SAgs. [15] [18] Lussow y MacDonald demostraron esto exponiendo sistemáticamente animales a un antígeno estreptocócico. Descubrieron que la exposición a otros antígenos después de la infección por SAg no logró provocar una respuesta inmune. [18] En otro experimento, Watson y Lee descubrieron que las células T de memoria creadas por estimulación antigénica normal eran anérgicas a la estimulación con SAg y que las células T de memoria creadas después de una infección por SAg eran anérgicas a toda estimulación antigénica. El mecanismo por el cual esto ocurrió fue indeterminado. [15] Los genes que regulan la expresión de SAg también regulan los mecanismos de evasión inmunitaria, como la proteína M y la expresión de la cápsula bacteriana , lo que respalda la hipótesis de que la producción de SAg evolucionó principalmente como un mecanismo de evasión inmunitaria. [27]
Cuando se comparó la estructura de los dominios SAg individuales con otras proteínas estreptocócicas de unión a inmunoglobulinas (como las toxinas producidas por E. coli ), se encontró que los dominios por separado se parecen a los miembros de estas familias. Esta homología sugiere que los SAg evolucionaron mediante la recombinación de dos motivos de cadena β más pequeños. [28]
Las toxinas "similares a superantígenos estafilocócicos" (SSL) son un grupo de proteínas secretadas estructuralmente similares a los SAg. En lugar de unirse al MHC y al TCR, se dirigen a diversos componentes de la inmunidad innata , como el complemento , los receptores Fc y las células mieloides . Una forma en que SSL se dirige a las células mieloides es uniendo el glicano sialilactosamina a las glicoproteínas de la superficie. [29] En 2017, se descubrió que un superantígeno también tiene capacidad de unión a glucanos. [30]
Las exotoxinas menores estimulantes de linfocitos (Mls; P03319 ) se descubrieron originalmente en las células del estroma tímico de ratones. Estas toxinas están codificadas por genes SAg que se incorporaron al genoma del ratón a partir del virus del tumor mamario de ratón (MMTV). La presencia de estos genes en el genoma del ratón permite que el ratón exprese el antígeno en el timo como un medio de selección negativa de linfocitos con una región Beta variable que es susceptible a la estimulación por el SAg viral. El resultado es que estos ratones son inmunes a la infección por el virus en el futuro. [2]
Aún no se ha identificado una selección endógena similar dependiente de SAg en el genoma humano, pero se han descubierto SAg endógenos y se sospecha que desempeñan un papel integral en la infección viral. Se sabe que la infección por el virus de Epstein-Barr , por ejemplo, provoca la producción de un SAg en las células infectadas, pero no se ha encontrado ningún gen para la toxina en el genoma del virus. El virus manipula la célula infectada para que exprese sus propios genes SAg, lo que le ayuda a evadir el sistema inmunológico del huésped. Se han encontrado resultados similares con la rabia , el citomegalovirus y el VIH . [2] En 2001, se descubrió que el EBV en realidad transactiva un superantígeno codificado por el gen env ( O42043 ) de HERV-K18. En 2006, se descubrió que EBV lo hace acoplándose al CD2 . [31]
Los dos superantígenos virales no tienen homología con los superantígenos bacterianos antes mencionados, ni son homólogos entre sí.
Rasooly, R., Do, P. y Hernlem, B. (2011) Autopresentación de la enterotoxina A estafilocócica por células T CD4+ de ratón. Revista abierta de inmunología, 1, 8-14.
Medios relacionados con los superantígenos en Wikimedia Commons