Antiandrógeno esteroide

Clase de compuestos

Un antiandrógeno esteroide ( SAA ) es un antiandrógeno con una estructura química esteroide . ^{[1] [2] [3]} Por lo general, son antagonistas del receptor de andrógenos (AR) y actúan tanto bloqueando los efectos de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) como suprimiendo la producción de andrógenos gonadales . ^{[2] [3]} Los SAA reducen las concentraciones de testosterona mediante la estimulación de la inhibición por retroalimentación negativa del hipotálamo . ^[4] Los SAA se utilizan en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos en hombres y mujeres, y también se utilizan en medicina veterinaria para el mismo propósito. ^[2] Son lo contrario de los antiandrógenos no esteroides (NSAA), que son antiandrógenos que no son esteroides y no están estructuralmente relacionados con la testosterona. ^{[2] [3]}

Usos médicos

Los SAA se utilizan en medicina clínica para las siguientes indicaciones: ^[2]

• Cáncer de próstata en hombres
• Hiperplasia prostática benigna en hombres
• Afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos, como el acné , el hirsutismo , ^[5] la seborrea y la pérdida de cabello de patrón (alopecia androgénica) en mujeres.
• Hiperandrogenismo , como el debido al síndrome de ovario poliquístico o hiperplasia suprarrenal congénita , en mujeres
• Como componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero ^{[6] [7]}
• Pubertad precoz en niños
• Hipersexualidad y parafilias en hombres y agresores sexuales
• Priapismo en hombres

Formularios disponibles

Farmacología

A diferencia de los NSAA, la mayoría de los SAA muestran una actividad hormonal fuera del objetivo, como la actividad progestágena , glucocorticoide o antimineralocorticoide , poseen efectos antigonadotrópicos y son agonistas parciales débiles del AR con cierta capacidad para activar el receptor. ^[2] Debido a sus efectos antigonadotrópicos, los SAA reducen los niveles de andrógenos además de bloquear directamente las acciones de los andrógenos en el AR; en dosis suficientemente altas, pueden reducir los niveles de testosterona circulante hasta en un 70 a 80% en los hombres, justo por encima del rango de castración. ^{[8] [9] [10]} Sin embargo, debido a sus otros efectos hormonales, la supresión de los niveles de estrógeno junto con los niveles de testosterona y la activación del AR, los SAA tienen mayores efectos secundarios y muestran una menor eficacia en el tratamiento del cáncer de próstata en relación con los NSAA. ^[2]

Lista de AAS

Comercializado

Utilizados específicamente como antiandrógenos (principales)

• Acetato de ciproterona (Androcur): un antagonista de AR combinado con progestágeno/antigonadotropina. También tiene una actividad glucocorticoide débil. Anteriormente se usaba ampliamente en el tratamiento del cáncer de próstata, pero desde entonces se ha reemplazado en gran medida por los AINE. También se usa para indicaciones dependientes de andrógenos en mujeres y mujeres transgénero, pubertad precoz en niños y como un medio de castración química para la desviación sexual en hombres. También se usa ampliamente en anticonceptivos orales (con etinilestradiol bajo las marcas comerciales Diane y Diane-35). No está disponible en los Estados Unidos. Es único entre la mayoría de los AINE y tiene un alto riesgo de cambios hepáticos y hepatotoxicidad . También tiene una alta incidencia de efectos secundarios psiquiátricos como depresión , ansiedad y fatiga . ^{[ cita requerida ]}
• Espironolactona (Aldactone): Un antimineralocorticoide ( antagonista de la aldosterona ) con actividad antiandrogénica adicional/coincidente. Actúa específicamente como antagonista de AR, antigonadotropina débil e inhibidor débil de la esteroidogénesis. Se utiliza para indicaciones dependientes de andrógenos en mujeres y mujeres transgénero, particularmente en los Estados Unidos donde el acetato de ciproterona no está disponible. Se estudió en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, pero se encontró que era ineficaz. Contraindicado en el cáncer de próstata debido a la actividad androgénica débil y la estimulación del crecimiento del tumor . Se utiliza más comúnmente como diurético y antihipertensivo para la enfermedad cardiovascular . Comúnmente asociado con ginecomastia (desarrollo de los senos) y trastornos menstruales . ^{[ cita requerida ]}

Utilizados específicamente como antiandrógenos (menores)

• Acetato de clormadinona (Prostal): un antagonista de AR combinado y progestágeno/antigonadotropina. También tiene una actividad glucocorticoide débil . Se utiliza ampliamente en el tratamiento del cáncer de próstata en Japón , pero poco utilizado para este propósito en otros lugares. ^[11] Ha sido reemplazado en gran medida por los AINE. Se utiliza principalmente en todo el mundo en anticonceptivos orales (con etinilestradiol bajo las marcas Belara y Belarina). No está disponible en los Estados Unidos .
• Caproato de gestonorona (Depostat, Primostat): progestágeno/antigonadotropina puro sin ningún antagonismo directo de los receptores de angiotensina ni ninguna otra actividad hormonal. Se inyecta por vía intramuscular. Se utiliza en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna en ciertos países, como el Reino Unido . No está disponible en los Estados Unidos.
• Caproato de hidroxiprogesterona (Proluton, Proluton Depot): progestágeno puro/antigonadotropina sin ningún antagonismo directo de los receptores de angiotensina ni ninguna otra actividad hormonal. Se inyecta por vía intramuscular. Se ha estudiado en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y ha demostrado cierta eficacia, aunque solo marginal. Se asocia con hipogonadismo y causa impotencia en dos tercios de los hombres. Se utiliza principalmente para indicaciones ginecológicas y obstétricas en mujeres. ^{[ cita requerida ]}
• Medrogestona (Colprone): progestágeno/antigonadotropina con actividad adicional como antagonista de AR e inhibidor de la esteroidogénesis . También tiene una actividad glucocorticoide débil. Anteriormente se utilizaba en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna en hombres. Se utiliza con mayor frecuencia en el tratamiento de trastornos ginecológicos y en la menopausia . Es una progestina más antigua que se ha descontinuado en su mayor parte y ahora se usa raramente.
• Acetato de medroxiprogesterona (Depo-Provera): progestágeno/antigonadotropina sin ningún antagonismo directo de los receptores AR. También tiene una actividad androgénica y glucocorticoide débil y actúa como inhibidor de la esteroidogénesis en dosis muy altas. Se inyecta por vía intramuscular. Se utiliza como medio de castración química para la desviación sexual en los hombres, en particular en los Estados Unidos, donde el acetato de ciproterona no está disponible. Se ha estudiado en el tratamiento del cáncer de próstata, pero nunca se ha utilizado ampliamente. También se ha utilizado para prevenir la pubertad precoz. Se utiliza más comúnmente como anticonceptivo inyectable de larga duración en mujeres.
• Acetato de megestrol (Megace): antagonista parcial de AR combinado con progestágeno/antigonadotropina. También tiene una actividad androgénica y glucocorticoide débil. Se estudió en el tratamiento del cáncer de próstata, pero mostró una eficacia pobre. ^[12] Se utiliza principalmente como estimulante del apetito en pacientes con caquexia .
• Oxendolona (Prostetina, Roxenona): Un antagonista de AR combinado con progestágeno/antigonadotropina. Comercializado en Japón únicamente para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Controvertido debido a la baja efectividad observada en estudios clínicos.

Utilizados como antiandrógenos en medicina veterinaria.

• Acetato de delmadinona (Tardak): antagonista de AR y progestágeno/antigonadotropina combinados. También tiene una actividad glucocorticoide débil. Se utiliza solo en medicina veterinaria . Se comercializa en Europa y Oceanía para el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos, como la hiperplasia prostática benigna en perros.
• Acetato de osaterona (Ypozane): un antagonista de AR combinado con progestágeno/antigonadotropina. Se utiliza solo en medicina veterinaria. Se comercializa en Europa específicamente para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna en perros. Se ha asociado con enzimas hepáticas transitoriamente elevadas .

Utilizados exclusivamente como progestinas en mujeres.

• Dienogest (Visanne, Dinagest): progestina con cierta actividad antagonista de los receptores AR. Se utiliza como anticonceptivo oral (con valerato de estradiol como Natazia y Qlaira y con etinilestradiol como Valette) y en el tratamiento de la endometriosis .
• Drospirenona : progestina con actividad antimineralocorticoide y antagonista de los receptores de angiotensina II. Se utiliza en combinación con estrógenos en la terapia de reemplazo hormonal y en anticonceptivos orales (con etinilestradiol como Yasmin, Yasminelle y Yaz y con estradiol como Angeliq). También se utiliza (como anticonceptivo oral) en el tratamiento del acné .
• Acetato de nomegestrol (Lutenyl): progestina con actividad antagonista de los receptores AR. Se utiliza en el tratamiento de trastornos ginecológicos y en terapia de reemplazo hormonal y anticonceptivos orales (con estradiol como Naemis y Zoely).

Misceláneas

• Mifepristona (RU-486; Mifegyne, Mifeprex): antiprogestágeno que se utiliza ampliamente como abortivo . También tiene actividad antiglucocorticoide y antagonista de AR. Se ha descubierto que produce ginecomastia como efecto secundario en hombres a una tasa relativamente alta en estudios clínicos. Se ha estudiado como tratamiento para el cáncer de próstata.

Los inhibidores de la síntesis de andrógenos esteroides, como el inhibidor de CYP17A1 acetato de abiraterona (Zytiga) o los inhibidores de la 5α-reductasa finasterida y dutasterida , también podrían describirse técnicamente como "AAS", pero el término suele reservarse para describir a los antagonistas de AR (y a veces a las antigonadotropinas progestágenas).

No comercializado

En desarrollo

• Clascoterona (CB-03-01; Breezula, Winlevi): antagonista puro de los receptores de angiotensina. Uso tópico sin actividad sistémica. En desarrollo para el tratamiento del acné y la caída del cabello de patrón (alopecia androgénica).

Desarrollo interrumpido

• 11α-Hidroxiprogesterona (11α-OHP): Posiblemente el primer antiandrógeno descubierto. Es un antiandrógeno débil que se utiliza por vía tópica. Se estudió en la década de 1950 para el tratamiento de afecciones cutáneas dependientes de los andrógenos, como el acné, y se dice que demostró cierta eficacia, pero nunca se comercializó.
• Benorterona (SKF-7690, FC-612): antagonista puro de AR sin actividad progestágena, aunque con cierta actividad antigonadotrópica a través de un mecanismo no definido. Uno de los primeros antiandrógenos. Se estudió en el tratamiento del acné, la seborrea y el hirsutismo en la década de 1960, pero se descubrió que producía una tasa muy alta de ginecomastia en los hombres. Se interrumpió el desarrollo en favor del acetato de ciproterona, que mostró solo una tasa baja de ginecomastia en los hombres.
• BOMT (Ro 7-2340): antagonista puro de AR sin otra actividad progestágena, aunque con cierta actividad antigonadotrópica a través de un mecanismo no definido. Uno de los primeros antiandrógenos. Se estudió en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, pero nunca se comercializó. También fue de interés para el posible tratamiento del acné, la pérdida de cabello de patrón (alopecia androgénica) y el cáncer de próstata, pero nunca se estudió para tales usos.
• Ciproterona (SH-80881, SH-881): antagonista puro de AR sin actividad progestágena, que muestra una actividad progonadotrópica robusta como los AINE. Uno de los primeros antiandrógenos. Se estudió en el tratamiento de la pubertad precoz , así como del acné, la seborrea y el hirsutismo. Demostró una eficacia sorprendentemente pobre en los ensayos clínicos y se abandonó en favor del acetato de ciproterona.
• Delanterona (GBR-21162): un antagonista de AR que se describió en la literatura en 1977. Estaba en desarrollo para el tratamiento del acné, pero mostró poca eficacia en estudios preclínicos y fue abandonado.
• Galeterona (TOK-001, VN/124-1): un antagonista dual de AR e inhibidor de la esteroidogénesis que estaba en desarrollo para el tratamiento del cáncer de próstata pero que mostró una eficacia insuficiente en los ensayos clínicos y se suspendió.
• Acetato de inocoterona (RU-38882, RU-882): un NSAA similar a un esteroide. Se desarrolló como medicamento tópico para el tratamiento del acné, pero se suspendió debido a su eficacia insuficiente en los ensayos clínicos.
• Metogest (SC-14207): un antagonista de AR que fue patentado en 1975 y brevemente investigado para el tratamiento del acné, pero nunca se comercializó.
• Rosterolona (SH-434): antagonista puro del receptor de angiotensina sin otra actividad hormonal. Desarrollado como antiandrógeno tópico sin actividad sistémica. Demostró cierta eficacia en el tratamiento del acné, pero nunca se comercializó.
• Topterona (WIN-17665): antagonista de los receptores de angiotensina (AR) que se describió en la literatura en 1977. Se desarrolló como un antiandrógeno tópico. Se desarrolló para el tratamiento del acné, pero mostró poca eficacia y se abandonó.
• Trimetiltrienolona (R-2956): un antagonista de AR extremadamente potente sin otra actividad hormonal derivado del poderoso esteroide anabólico-androgénico metribolona (metiltrienolona). Se estaba investigando para su posible uso clínico, pero se interrumpió el desarrollo a favor de los NSAA, que, en contraste, muestran una falta total de actividad androgénica intrínseca.
• Zanoterona (WIN-49596): antagonista puro de los receptores de angiotensina sin otra actividad hormonal, excepto alguna actividad antiprogestágena en modelos animales . Se encontraba en desarrollo para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, pero mostró poca eficacia y una alta tasa de dolor de mamas y ginecomastia en ensayos clínicos, por lo que posteriormente se abandonó.
• Muchos antimineralocorticoides espirolactónicos que nunca se comercializaron, como dicirenona , mespirenona , mexrenona , prorenona , SC-5233 (espirolactona), espirorenona y espiroxasona también muestran diversos grados de actividad como antagonistas de AR.

Véase también

• Descubrimiento y desarrollo de antiandrógenos
• Lista de antiandrógenos esteroides

Referencias

1. Schröder FH, Radlmaier A (2009). "Antiandrógenos esteroides". En V. Craig Jordan, Barrington JA Furr (eds.). Terapia hormonal en cáncer de mama y próstata . Humana Press. págs. 325–346. doi :10.1007/978-1-59259-152-7_15. ISBN 978-1-60761-471-5.
2. Singh SM, Gauthier S, Labrie F (2000). "Antagonistas del receptor de andrógenos (antiandrógenos): relaciones estructura-actividad". Curr. Med. Chem . 7 (2): 211–47. doi :10.2174/0929867003375371. PMID  10637363.
3. Migliari R, Muscas G, Murru M, Verdacchi T, De Benedetto G, De Angelis M (1999). "Antiandrógenos: una revisión resumida de las propiedades farmacodinámicas y la tolerabilidad en la terapia del cáncer de próstata". Arch Ital Urol Androl . 71 (5): 293–302. PMID  10673793.
4. Akakura K, Furuya Y, Ito H (agosto de 1998). "[Antiandrógenos esteroides y no esteroides: estructuras químicas, mecanismos de acción y aplicaciones clínicas]". Nihon Rinsho. Revista japonesa de medicina clínica . 56 (8): 2124–2128. ISSN  0047-1852. PMID  9750520.
5. Erem C (2013). "Actualización sobre hirsutismo idiopático: diagnóstico y tratamiento". Acta Clin Belg . 68 (4): 268–74. doi :10.2143/ACB.3267. PMID  24455796. S2CID  39120534.
6. Reisner SL, Radix A, Deutsch MB (agosto de 2016). "Atención clínica e investigación transgénero integrada y afirmativa del género". J. Acquir. Immune Defic. Syndr . 72 Suppl 3 (3): S235–42. doi :10.1097/QAI.0000000000001088. PMC 4969060 . PMID  27429189. Existen muchos bloqueadores de andrógenos diferentes que se utilizan para la atención de transición. La espironolactona, un antagonista del receptor de aldosterona, se utiliza con frecuencia en los Estados Unidos, mientras que el acetato de ciproterona, un antiandrógeno esteroide sintético con propiedades prostogénicas, se utiliza predominantemente fuera de los Estados Unidos. 
7. Gooren LJ (2011). "Práctica clínica. Atención de personas transexuales". N. Engl. J. Med . 364 (13): 1251–7. doi :10.1056/NEJMcp1008161. PMID  21449788. ... La terapia hormonal se prescribe a los transexuales de hombre a mujer para inducir la formación de los senos y ... Para lograr estos objetivos, la acción biológica de los andrógenos debe neutralizarse casi por completo. ... combinar este tratamiento [de administración de estrógenos] con ... otros medicamentos que suprimen la acción de los andrógenos (p. ej., acetato de ciproterona , ...) parece ser más eficaz. ...
8. Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA (25 de agosto de 2011). Urología de Campbell-Walsh: Expert Consult Premium Edition: funciones mejoradas en línea e impresa, conjunto de 4 volúmenes. Elsevier Health Sciences. págs. 2938–. ISBN 978-1-4160-6911-9.
9. Kjeld JM, Puah CM, Kaufman B, Loizou S, Vlotides J, Gwee HM, Kahn F, Sood R, Joplin GF (1979). "Efectos de la ingestión de norgestrel y etinilestradiol sobre los niveles séricos de hormonas sexuales y gonadotropinas en hombres". Endocrinología Clínica . 11 (5): 497–504. doi :10.1111/j.1365-2265.1979.tb03102.x. PMID  519881. S2CID  5836155.
10. Miyamoto H, Messing EM, Chang C (2004). "Terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata: estado actual y perspectivas futuras". The Prostate . 61 (4): 332–53. doi : 10.1002/pros.20115 . PMID  15389811. S2CID  22300358.
11. Jack H. Mydlo, Ciril J. Godec (11 de julio de 2003). Cáncer de próstata: ciencia y práctica clínica. Academic Press. pp. 437–. ISBN 978-0-08-049789-1.
12. William D. Figg, Cindy H. Chau, Eric J. Small (14 de septiembre de 2010). Tratamiento farmacológico del cáncer de próstata. Springer Science & Business Media. pp. 99–. ISBN 978-1-60327-829-4.

Lectura adicional

• Akakura K, Furuya Y, Ito H (agosto de 1998). "[Antiandrógenos esteroides y no esteroides: estructuras químicas, mecanismos de acción y aplicaciones clínicas]". Nippon Rinsho (en japonés). 56 (8): 2124–8. PMID  9750520.
• Migliari R, Muscas G, Murru M, Verdacchi T, De Benedetto G, De Angelis M (diciembre de 1999). "Antiandrógenos: una revisión resumida de las propiedades farmacodinámicas y la tolerabilidad en la terapia del cáncer de próstata". Arch Ital Urol Androl . 71 (5): 293–302. PMID  10673793.
• Singh SM, Gauthier S, Labrie F (2000). "Antagonistas del receptor de andrógenos (antiandrógenos): relaciones estructura-actividad". Curr. Med. Chem . 7 (2): 211–47. doi :10.2174/0929867003375371. PMID  10637363.
• Schröder FH, Radlmaier A (2009). "Antiandrógenos esteroideos". En V. Craig Jordan, Barrington JA Furr (eds.). Terapia hormonal en cáncer de mama y próstata . Humana Press. págs. 325–346. doi :10.1007/978-1-59259-152-7_15. ISBN 978-1-60761-471-5.