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Saxitoxin

La saxitoxina ( STX ) es una potente neurotoxina y la toxina paralizante de los mariscos más conocida. La ingestión de saxitoxina por parte de los seres humanos, generalmente mediante el consumo de mariscos contaminados por floraciones de algas tóxicas , es responsable de la enfermedad conocida como intoxicación paralizante por mariscos (PSP).

El término saxitoxina tiene su origen en el nombre del género de la almeja ( Saxidomus ) de la que se aisló por primera vez. Pero el término saxitoxina también puede referirse a todo el conjunto de más de 50 neurotoxinas estructuralmente relacionadas (conocidas colectivamente como "saxitoxinas") producidas por protistas , algas y cianobacterias , que incluyen la propia saxitoxina (STX), la neosaxitoxina (NSTX), las goniautoxinas (GTX) y la decarbamoilsaxitoxina (dcSTX).

La saxitoxina tiene un gran impacto ambiental y económico, ya que su presencia en mariscos bivalvos como mejillones , almejas , ostras y vieiras con frecuencia conduce a prohibiciones en la recolección comercial y recreativa de mariscos en muchas aguas costeras templadas de todo el mundo, incluidos el noreste y oeste de los Estados Unidos , Europa occidental , Asia oriental , Australia , Nueva Zelanda y Sudáfrica . En los Estados Unidos, se han producido intoxicaciones paralíticas por mariscos en California , Oregón , Washington , Alaska y Nueva Inglaterra .

Fuente en la naturaleza

La saxitoxina es una neurotoxina producida naturalmente por ciertas especies de dinoflagelados marinos ( Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.) y cianobacterias de agua dulce ( Dolichospermum cicinale sp., algunas Aphanizomenon spp., Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp.) [1] [2] La saxitoxina se acumula en " invertebrados planctívoros , incluidos moluscos (bivalvos y gasterópodos ), crustáceos y equinodermos ". [3]

La saxitoxina también se ha encontrado en al menos doce especies de peces globo marinos en Asia y en un pez de agua dulce, la tilapia, en Brasil . [4] La fuente última de STX a menudo sigue siendo incierta. El dinoflagelado Pyrodinium bahamense es la fuente de STX que se encuentra en Florida . [5] [6] Investigaciones recientes muestran la detección de STX en la piel, el músculo, las vísceras y las gónadas del pez globo del sur " Indian River Lagoon ", con la concentración más alta (22.104 μg STX eq/100 g de tejido) medida en los ovarios . Incluso después de un año de cautiverio, Landsberg et al. encontraron que el moco de la piel seguía siendo altamente tóxico. [7] Las concentraciones en el pez globo de los Estados Unidos son similares a las encontradas en Filipinas, Tailandia, [6] Japón, [6] [8] y países sudamericanos. [9] El pez globo también acumula una toxina estructuralmente distinta, la tetrodotoxina . [10]

Estructura y síntesis

El clorhidrato de saxitoxina di es un sólido higroscópico amorfo , pero la cristalografía de rayos X de derivados cristalinos permitió determinar la estructura de la saxitoxina. [11] [12] La oxidación de la saxitoxina genera un derivado de purina altamente fluorescente que se ha utilizado para detectar su presencia. [13]

Se han logrado varias síntesis totales de saxitoxina. [14] [15] [16]

Mecanismo de acción

Diagrama de la topología de membrana de una proteína de canal de sodio dependiente de voltaje. Los sitios de unión de diferentes neurotoxinas se indican en color. La saxitoxina se indica en rojo.

La saxitoxina es una neurotoxina que actúa como un bloqueador selectivo , reversible y dependiente del voltaje de los canales de sodio . [17] [18] Una de las toxinas naturales más potentes conocidas, actúa sobre los canales de sodio dependientes del voltaje de las neuronas , impidiendo el funcionamiento celular normal y provocando parálisis . [3]

El canal de sodio dependiente de voltaje es esencial para el funcionamiento neuronal normal. Existe como proteínas integrales de membrana intercaladas a lo largo del axón de una neurona y posee cuatro dominios que abarcan la membrana celular . La apertura del canal de sodio dependiente de voltaje ocurre cuando hay un cambio en el voltaje o algún ligando se une de la manera correcta. Es de suma importancia que estos canales de sodio funcionen correctamente, ya que son esenciales para la propagación de un potencial de acción . Sin esta capacidad, la célula nerviosa se vuelve incapaz de transmitir señales y la región del cuerpo que inerva queda aislada del sistema nervioso . Esto puede conducir a la parálisis de la región afectada, como en el caso de la saxitoxina. [3]

La saxitoxina se une de forma reversible al canal de sodio. Se une directamente al poro de la proteína del canal, ocluyendo la abertura e impidiendo el flujo de iones de sodio a través de la membrana. Esto conduce al bloqueo nervioso descrito anteriormente. [3]

Biosíntesis

Aunque la biosíntesis de la saxitoxina parece compleja, organismos de dos reinos diferentes, de hecho dos dominios diferentes , especies de dinoflagelados marinos y cianobacterias de agua dulce, son capaces de producir estas toxinas. Si bien la teoría predominante de la producción en dinoflagelados era a través del mutualismo simbiótico con cianobacterias, han surgido evidencias que sugieren que los propios dinoflagelados también poseen los genes necesarios para la síntesis de saxitoxina. [19]

La biosíntesis de la saxitoxina es la primera vía de alcaloides no terpénicos descrita para las bacterias, aunque el mecanismo exacto de la biosíntesis de la saxitoxina es todavía esencialmente un modelo teórico. El mecanismo preciso de cómo los sustratos se unen a las enzimas aún se desconoce, y los genes involucrados en la biosíntesis de la saxitoxina son putativos o han sido identificados recientemente. [19] [20]

En el pasado se han propuesto dos biosíntesis. Las versiones anteriores difieren de una propuesta más reciente de Kellmann et al. en función de consideraciones biosintéticas y de evidencia genética que no estaba disponible en el momento de la primera propuesta. El modelo más reciente describe un grupo de genes STX (sxt) utilizado para obtener una reacción más favorable. La secuencia de reacción más reciente de Sxt en cianobacterias [20] es la siguiente. Consulte el diagrama para obtener una biosíntesis detallada y estructuras intermedias.

Biosíntesis
  1. Comienza con la carga de la proteína transportadora de acilo (ACP) con acetato de acetil-CoA , produciendo el intermedio 1.
  2. A esto le sigue la metilación catalizada por SxtA del acetil-ACP, que luego se convierte en propionil-ACP, produciendo el intermedio 2.
  3. Más tarde, otro SxtA realiza una reacción de condensación de Claisen entre propionil-ACP y arginina produciendo el intermedio 4 y el intermedio 3.
  4. SxtG transfiere un grupo amidino de una arginina al grupo α-amino del intermedio 4 produciendo el intermedio 5.
  5. Luego, el intermedio 5 sufre una condensación de tipo retroaldólico por SxtBC, produciendo el intermedio 6.
  6. SxtD agrega un doble enlace entre C-1 y C-5 del intermedio 6, lo que da lugar al desplazamiento de 1,2-H entre C-5 y C-6 en el intermedio 7.
  7. SxtS realiza una epoxidación del doble enlace produciendo el intermedio 8, y luego una apertura del epóxido a un aldehído , formando el intermedio 9.
  8. SxtU reduce el grupo aldehído terminal del intermedio STX 9, formando así el intermedio 10.
  9. SxtIJK cataliza la transferencia de un grupo carbamoilo al grupo hidroxilo libre en el intermedio 10, formando el intermedio 11.
  10. SxtH y SxtT, junto con SxtV y el grupo de genes SxtW, realizan una función similar que es la hidroxilación consecutiva de C-12, produciendo así saxitoxina y terminando la vía biosintética de STX.

Enfermedades y envenenamientos

Toxicología

La saxitoxina es altamente tóxica para los conejillos de indias , fatal a solo 5 μg/kg cuando se inyecta intramuscularmente . Las dosis letales ( LD50 ) para ratones son muy similares con diferentes vías de administración: iv es 3,4 μg/kg, ip es 10 μg/kg y po es 263 μg/kg. La LD50 oral para humanos es 5,7 μg/kg, por lo tanto, aproximadamente 0,57 mg de saxitoxina (1/8 de un grano de arena de tamaño mediano) es letal si se ingiere y la dosis letal por inyección es aproximadamente una décima parte de eso (aproximadamente 0,6 μg/kg). La toxicidad por inhalación humana de la saxitoxina en aerosol se estima en 5 mg·min/m 3 . La saxitoxina puede ingresar al cuerpo a través de heridas abiertas y se ha sugerido una dosis letal de 50 μg/persona por esta vía. [21]

Enfermedades en humanos

La enfermedad humana asociada con la ingestión de niveles nocivos de saxitoxina se conoce como intoxicación paralítica por mariscos o PSP, y la saxitoxina y sus derivados a menudo se denominan "toxinas PSP". [1]

La importancia médica y ambiental de la saxitoxina se deriva del consumo de mariscos contaminados y ciertos peces de aleta que pueden concentrar la toxina de dinoflagelados o cianobacterias. El bloqueo de los canales de sodio neuronales que ocurre en la PSP produce una parálisis flácida que deja a su víctima tranquila y consciente a medida que progresan los síntomas . La muerte a menudo se produce por insuficiencia respiratoria . Las toxinas de la PSP se han relacionado con varias mortalidades de animales marinos que implican la transferencia trófica de la toxina desde su fuente de algas a lo largo de la cadena alimentaria hasta depredadores superiores . [3]

Los estudios en animales han demostrado que los efectos letales de la saxitoxina pueden revertirse con 4-aminopiridina [22] [ 23] [24] pero no existen estudios en sujetos humanos. Como con cualquier agente paralizante, cuando la preocupación aguda es la insuficiencia respiratoria, la reanimación boca a boca o la ventilación artificial por cualquier medio mantendrán viva a la víctima envenenada hasta que se administre el antídoto o el veneno desaparezca. [25]

Interés militar

La saxitoxina, en virtud de su extremadamente baja LD50 , se presta fácilmente a la fabricación de armas. En el pasado, Estados Unidos la consideró para uso militar y la desarrolló como arma química . [26] Se sabe que la saxitoxina fue desarrollada tanto para uso militar manifiesto como para fines encubiertos por la CIA . [27] Entre los arsenales de armas había municiones M1 que contenían saxitoxina o toxina botulínica o una mezcla de ambas. [28] Por otro lado, se sabe que la CIA proporcionó una pequeña dosis de saxitoxina al piloto del avión espía U-2 Francis Gary Powers en forma de una pequeña inyección escondida dentro de un dólar de plata, para usar en caso de su captura y detención. [27] [28]

Después de la prohibición de la guerra biológica en 1969 por parte del presidente Nixon , las reservas estadounidenses de saxitoxina fueron destruidas y el desarrollo de la saxitoxina como arma militar cesó. [29] En 1975, la CIA informó al Congreso que había conservado una pequeña cantidad de saxitoxina y veneno de cobra contra las órdenes de Nixon, que luego fue destruida o distribuida a investigadores. [27]

Está incluida en la lista 1 de la Convención sobre Armas Químicas . El ejército de los Estados Unidos aisló la saxitoxina y le asignó la designación de arma química TZ . [30]

Véase también

 – Especie de organismo unicelular

Referencias

  1. ^ ab Clark RF, Williams SR, Nordt SP, Manoguerra AS (1999). "Una revisión de intoxicaciones por mariscos seleccionados". Undersea Hyperb Med . 26 (3): 175–84. PMID  10485519. Archivado desde el original el 7 de octubre de 2008. Consultado el 12 de agosto de 2008 .{{cite journal}}: CS1 maint: URL no apta ( enlace )
  2. ^ Landsberg JH (2002). "Los efectos de las floraciones de algas nocivas en los organismos acuáticos". Reseñas en Ciencias Pesqueras . 10 (2): 113–390. Bibcode :2002RvFS...10..113L. doi :10.1080/20026491051695. S2CID  86185142.
  3. ^ abcde "Saxitoxina" . Consultado el 10 de abril de 2022 .
  4. ^ Galvão JA, Oetterer M, Bittencourt-Oliveira Mdo MD, Gouvêa-Barros S, Hiller S, Erler K, Luckas B, Pinto E, Kujbida P (2009). "Acumulación de saxitoxinas por tilapia de agua dulce (Oreochromis niloticus) para consumo humano". Toxico . 54 (6): 891–894. doi : 10.1016/j.toxicon.2009.06.021 . PMID  19560484.
  5. ^ Smith EA, Grant F, Ferguson CM, Gallacher S (2001). "Biotransformaciones de toxinas paralizantes de mariscos por bacterias aisladas de moluscos bivalvos". Applied and Environmental Microbiology . 67 (5): 2345–2353. Bibcode :2001ApEnM..67.2345S. doi :10.1128/AEM.67.5.2345-2353.2001. PMC 92876 . PMID  11319121. 
  6. ^ abc Sato S, Kodama M, Ogata T, Saitanu K, Furuya M, Hirayama K, Kakinuma K (1997). "La saxitoxina como principio tóxico de un pez globo de agua dulce, Tetraodon fangi, en Tailandia". Toxico . 35 (1): 137-140. doi :10.1016/S0041-0101(96)00003-7. PMID  9028016.
  7. ^ Landsberg JH, Hall S, Johannessen JN, White KD, Conrad SM, Abbott JP, Flewelling LJ, Richardson RW, Dickey RW, Jester EL, Etheridge SM, Deeds JR, Van Dolah FM, Leighfield TA, Zou Y, Beaudry CG, Benner RA, Rogers PL, Scott PS, Kawabata K, Wolny JL, Steidinger KA (2006). "Intoxicación por saxitoxina del pez globo en los Estados Unidos, con el primer informe de Pyrodinium bahamense como fuente putativa de toxina". Perspectivas de salud ambiental . 114 (10): 1502–1507. doi :10.1289/ehp.8998. PMC 1626430 . PMID  17035133. 
  8. ^ Deeds JR, Landsberg JH, Etheridge SM, Pitcher GC, Longan SW (2008). "Vectores no tradicionales de intoxicación paralítica por mariscos". Marine Drugs . 6 (2): 308–348. doi : 10.3390/md6020308 . PMC 2525492 . PMID  18728730. 
  9. ^ Lagos NS, Onodera H, Zagatto PA, Andrinolo D́, Azevedo SM, Oshima Y (1999). "La primera evidencia de toxinas paralizantes de mariscos en la cianobacteria de agua dulce Cylindrospermopsis raciborskii, aislada de Brasil". Toxicon . 37 (10): 1359–1373. doi :10.1016/S0041-0101(99)00080-X. PMID  10414862.
  10. ^ Para una discusión más completa de las especies bacterianas productoras de TTX asociadas con metazoos de los cuales se ha aislado la toxina o se ha observado toxicidad, y biosíntesis, véase Chau R, Kalaitzis JA, Neilan BA (julio de 2011). "Sobre los orígenes y la biosíntesis de la tetrodotoxina" (PDF) . Toxicología acuática . 104 (1–2): 61–72. Bibcode :2011AqTox.104...61C. doi :10.1016/j.aquatox.2011.04.001. PMID  21543051. Archivado desde el original (PDF) el 2016-03-05 . Consultado el 2022-04-10 .
  11. ^ Bordner J., Thiessen WE, Bates HA, Rapoport H. (1975). "La estructura de un derivado cristalino de la saxitoxina. La estructura de la saxitoxina". Revista de la Sociedad Química Americana . 97 (21): 6008–12. doi :10.1021/ja00854a009. PMID  1176726.
  12. ^ Schantz EJ, Ghazarossian VE, Schnoes HK, Strong FM, Springer JP, Pezzanite JO, Clardy J. (1975). "La estructura de la saxitoxina". Revista de la Sociedad Química Americana . 97 (5): 1238–1239. doi :10.1021/ja00838a045. PMID  1133383.
  13. ^ Bates HA, Kostriken R., Rapoport H. (1978). "Un ensayo químico para saxitoxina. Mejoras y modificaciones". Revista de química agrícola y alimentaria . 26 (1): 252–4. doi :10.1021/jf60215a060. PMID  621331.
  14. ^ Tanino H., Nakata T., Kaneko T., Kishi Y. (1997). "Una síntesis total estereoespecífica de d,l-saxitoxina". Revista de la Sociedad Química Americana . 99 (8): 2818–9. doi :10.1021/ja00450a079. PMID  850038.
  15. ^ Bhonde VR, Looper RE (2011). "Una síntesis estereocontrolada de (+)-saxitoxina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 133 (50): 20172–4. doi :10.1021/ja2098063. PMC 3320040. PMID  22098556 . 
  16. ^ Fleming JJ, McReynolds MD, Du Bois J. (2007). "(+)-Saxitoxina: una síntesis estereoselectiva de primera y segunda generación". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 129 (32): 9964–75. doi :10.1021/ja071501o. PMID  17658800.
  17. ^ Manual de toxicología de agentes de guerra química . Gupta, Ramesh C. (Ramesh Chandra), 1949- (Segunda edición). Londres: Academic Press. 21 de enero de 2015. pág. 426. ISBN 978-0-12-800494-4.OCLC 903965588  .{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: otros ( enlace )
  18. ^ Huot RI, Armstrong DL, Chanh TC (junio de 1989). "Protección contra la toxicidad nerviosa mediante anticuerpos monoclonales contra el bloqueador del canal de sodio tetrodotoxina". Journal of Clinical Investigation . 83 (6): 1821–1826. doi :10.1172/JCI114087. PMC 303901 . PMID  2542373. 
  19. ^ ab Stüken A, Orr R, Kellmann R, Murray S, Neilan B, Jakobsen K (18 de mayo de 2011). "Descubrimiento de genes codificados en el núcleo para la neurotoxina saxitoxina en dinoflagelados". PLOS ONE . ​​6 (5): e20096. Bibcode :2011PLoSO...620096S. doi : 10.1371/journal.pone.0020096 . PMC 3097229 . PMID  21625593. 
  20. ^ ab Kellmann R, Mihali TK, Jeon YJ, Pickford R, Pomati F, Neilan BA (2008). "El análisis intermedio biosintético y la homología funcional revelan un grupo de genes de saxitoxina en cianobacterias". Microbiología aplicada y ambiental . 74 (13): 4044–4053. Bibcode :2008ApEnM..74.4044K. doi :10.1128/AEM.00353-08. PMC 2446512 . PMID  18487408. 
  21. ^ Patocka J, Stredav L (23 de abril de 2002). Price R (ed.). "Breve revisión de las neurotoxinas naturales no proteicas". Boletín de la ASA . 02–2 (89): 16–23. ISSN  1057-9419 . Consultado el 26 de mayo de 2012 .
  22. ^ Benton BJ, Keller SA, Spriggs DL, Capacio BR, Chang FC (1998). "Recuperación de los efectos letales de la saxitoxina: una ventana terapéutica para la 4-aminopiridina (4-AP)". Toxicon . 36 (4): 571–588. doi :10.1016/s0041-0101(97)00158-x. PMID  9643470.
  23. ^ Chang FC, Spriggs DL, Benton BJ, Keller SA, Capacio BR (1997). "La 4-aminopiridina revierte la depresión cardiorrespiratoria inducida por saxitoxina (STX) y tetrodotoxina (TTX) en cobayas instrumentados crónicamente". Toxicología fundamental y aplicada . 38 (1): 75–88. doi :10.1006/faat.1997.2328. PMID  9268607. S2CID  17185707.
  24. ^ Chen H, Lin C, Wang T (1996). "Efectos de la 4-aminopiridina en la intoxicación por saxitoxina". Toxicología y farmacología aplicada . 141 (1): 44–48. doi :10.1006/taap.1996.0258. PMID  8917674.
  25. ^ "Intoxicación paralítica por mariscos (PSP)" (PDF) . Departamento de Pescado de Sabah, Malasia. Archivado desde el original (PDF) el 25 de octubre de 2021 . Consultado el 10 de abril de 2022 .
  26. ^ Stewart CE (2006). Manual de respuesta al terrorismo y armas que causan víctimas en masa. Jones & Bartlett Learning. pág. 175. ISBN 978-0-7637-2425-2. Recuperado el 4 de mayo de 2015 .
  27. ^ abc Almacenamiento no autorizado de agentes tóxicos. Informes de los comités de la Iglesia . Vol. 1. Centro de Archivos e Investigación sobre Asesinatos (AARC). 1975–1976. pág. 7.
  28. ^ ab Wheelis M, Rozsa L, Dando M (2006). Culturas mortales: armas biológicas desde 1945. Presidente y miembros del Harvard College. p. 39. ISBN 978-0-674-01699-6. Recuperado el 4 de mayo de 2015 .
  29. ^ Mauroni AJ (2000). La lucha de Estados Unidos contra la guerra química y biológica. 88 Post Road West, Westport, CT 06881: Praeger Publishers. pág. 50. ISBN 978-0-275-96756-7. Recuperado el 4 de mayo de 2015 .{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: ubicación ( enlace )
  30. ^ "Hoja informativa sobre la saxitoxina" (PDF) . Organización para la Prohibición de las Armas Químicas (OPAQ). Junio ​​de 2014.

Enlaces externos