El safrol es un compuesto orgánico con la fórmula CH2O2C6H3CH2CH = CH2 . Es un líquido oleoso incoloro, aunque las muestras impuras pueden aparecer amarillas. Miembro de la familia de los fenilpropanoides de productos naturales , se encuentra en las plantas de sasafrás , entre otras. Se encuentran pequeñas cantidades en una amplia variedad de plantas, donde funciona como un antialimentario natural . [3] Ocotea pretiosa , [4] que crece en Brasil , y Sassafras albidum , [3] que crece en el este de América del Norte , son las principales fuentes naturales de safrol. Tiene un aroma característico de "dulcería".
Es un precursor en la síntesis del sinergista insecticida butóxido de piperonilo , la fragancia piperonal a través del isosafrol y la sustancia empatogénica/entactogénica MDMA .
El safrol se obtenía de varias plantas, pero especialmente del árbol de sasafrás ( Sassafras albidum ), que es originario de América del Norte, y del anís estrellado japonés ( Illicium anisatum , llamado shikimi en Japón). [5] En 1844, el químico francés Édouard Saint-Èvre (1817-1879) [6] determinó la fórmula empírica del safrol . [7] En 1869, los químicos franceses Édouard Grimaux (1835-1900) y J. Ruotte investigaron y nombraron al safrol. [8] Observaron su reacción con bromo, lo que sugiere la presencia de un grupo alilo . [9] En 1884, el químico alemán Theodor Poleck (1821-1906) sugirió que el safrol era un derivado del benceno , al que se unían dos átomos de oxígeno como epóxidos (éteres cíclicos). [10]
En 1885, el químico holandés Johann Frederik Eijkman (1851-1915) investigó el shikimol, el aceite esencial que se obtiene del anís estrellado japonés, y descubrió que, tras la oxidación, el shikimol formaba ácido piperonílico, [11] cuya estructura básica había sido determinada en 1871 por el químico alemán Wilhelm Rudolph Fittig (1835-1910) y su alumno, el químico estadounidense Ira Remsen (1846-1927). [12] De este modo, Eijkman dedujo la estructura básica correcta del shikimol. [13] También observó que el shikimol y el safrol tenían la misma fórmula empírica y otras propiedades similares, por lo que sugirió que probablemente eran idénticos. [14] En 1886, Poleck demostró que, tras la oxidación, el safrol también formaba ácido piperonílico, y por tanto, el shikimol y el safrol eran de hecho idénticos. [15] Quedaba por determinar si el grupo C 3 H 5 de la molécula era un grupo propenilo (R−CH=CH−CH 3 ) o un grupo alilo (R−CH 2 −CH=CH 2 ). En 1888, el químico alemán Julius Wilhelm Brühl (1850–1911) determinó que el grupo C 3 H 5 era un grupo alilo. [16]
El safrol es el componente principal del aceite de alcanfor marrón elaborado a partir de Ocotea pretiosa , [4] una planta que crece en Brasil , y del aceite de sasafrás elaborado a partir de Sassafras albidum .
En los EE. UU., el aceite de sasafrás culinario disponible comercialmente generalmente carece de safrol debido a una norma aprobada por la FDA de los EE. UU. en 1960. [17]
El safrol se puede obtener mediante extracción natural de Sassafras albidum y Ocotea cymbarum . El aceite de sasafrás, por ejemplo, se obtiene mediante destilación al vapor de la corteza de la raíz del árbol de sasafrás. El producto destilado al vapor resultante contiene aproximadamente un 90% de safrol en peso. El aceite se seca mezclándolo con una pequeña cantidad de cloruro de calcio anhidro . Después de filtrar el cloruro de calcio, el aceite se destila al vacío a 100 °C bajo un vacío de 11 mmHg (1,5 kPa) o se congela para cristalizar el safrol. Esta técnica también funciona con otros aceites en los que está presente el safrol. [18] [19]
El safrol se extrae típicamente de la corteza de la raíz o del fruto de Sassafras albidum [20] (originario del este de Norteamérica) en forma de aceite de safrás, o de Ocotea odorifera [21] , una especie brasileña. El safrol también está presente en ciertos aceites esenciales y en el aceite de alcanfor marrón , que está presente en pequeñas cantidades en muchas plantas. El safrol se puede encontrar en el anís , la nuez moscada , la canela y la pimienta negra . El safrol se puede detectar en bebidas líquidas sin diluir y preparaciones farmacéuticas mediante cromatografía líquida de alto rendimiento . [22]
El safrol es un miembro del grupo de los metilendioxibencenos, del cual muchos compuestos se utilizan como sinergistas de insecticidas ; por ejemplo, el safrol se utiliza como precursor en la síntesis del insecticida butóxido de piperonilo . El safrol también se utiliza como precursor en la síntesis de la droga éxtasis ( MDMA , 3,4-metilendioximetanfetamina). Antes de que la FDA de los EE. UU. prohibiera el safrol en 1960 para su uso en alimentos, se utilizaba como saborizante alimentario por su característico aroma a "tienda de dulces". Se utilizaba como aditivo en la cerveza de raíz , la goma de mascar , la pasta de dientes , los jabones y ciertas preparaciones farmacéuticas.
El safrol exhibe funciones antibióticas [23] y antiangiogénicas [24] .
Se puede sintetizar a partir de catecol [25] primero por conversión a metilendioxibenceno, que se broma y se acopla con bromuro de alilo . [26]
El safrol es un precursor versátil de muchos compuestos. Algunos ejemplos son las N -acilarilhidrazonas, los isósteres, [27] los derivados de la aril-sulfonamida, [28] los derivados ácidos de la sulfonilhidrazona, [29] los derivados de la benzotiazina. [30] y muchos más.
El isosafrol se produce sintéticamente a partir del safrol, pero no se encuentra en la naturaleza. El isosafrol se presenta en dos formas: trans-isosafrol y cis-isosafrol. El isosafrol se utiliza como precursor de la droga psicoactiva MDMA (éxtasis). Cuando el safrol se metaboliza, se pueden identificar varios metabolitos. Se ha demostrado que algunos de estos metabolitos presentan efectos toxicológicos, como el 1′-hidroxisafrol y el 3′-hidroxisafrol en ratas. Otros metabolitos del safrol que se han encontrado en la orina de ratas y humanos incluyen el 1,2-dihidroxi-4-alilbenceno o el 1(2)-metoxi-2(1)hidroxi-4-alilbenceno. [31]
El safrol puede sufrir muchas formas de metabolismo. Las dos rutas principales son la oxidación de la cadena lateral alílica y la oxidación del grupo metilendioxi. [32] La oxidación de la cadena lateral alílica está mediada por un complejo del citocromo P450 , que transformará el safrol en 1'-hidroxisafrol. El 1'-hidroxisafrol recién formado sufrirá una reacción de metabolismo de fármacos de fase II con una enzima sulfotransferasa para crear 1'-sulfoxisafrol, que puede causar aductos de ADN . [33] Una vía de oxidación diferente de la cadena lateral alílica puede formar epóxido de safrol. Hasta ahora, esto solo se ha encontrado en ratas y cobayas. El epóxido formado es un metabolito pequeño debido a la lenta formación y posterior metabolismo del compuesto. Una enzima epóxido hidratasa actuará sobre el epóxido para formar dihidrodiol, que puede secretarse en la orina.
El metabolismo del safrol a través de la oxidación del metilendioxi se lleva a cabo mediante la escisión del grupo metilendioxi. Esto da como resultado dos metabolitos principales: alilcatecol y su isómero, propenilcatecol. El eugenol es un metabolito menor del safrol en humanos, ratones y ratas. La cadena lateral alílica intacta del alilcatecol puede luego oxidarse para producir 2',3'-epoxipropilcatecol. Esto puede servir como sustrato para una enzima epóxido hidratasa e hidratará el 2',3'-epoxipropilcatecol a 2',3'-dihidroxipropilcatecol. Este nuevo compuesto puede oxidarse para formar ácido propiónico (PPA), [32] que es una sustancia que está relacionada con un aumento del estrés oxidativo y la actividad de la glutatión S -transferasa . El PPA también provoca una disminución de la actividad del glutatión y de la glutatión peroxidasa . [34] El epóxido de alilcatecol también puede generarse a partir de la escisión del grupo metilendioxi del epóxido de safrol. La escisión del anillo metilendioxi y el metabolismo del grupo alilo involucran oxidasas hepáticas de función mixta microsomal. [32]
Los estudios toxicológicos han demostrado que el safrol es un hepatocarcinógeno débil en dosis altas en ratas y ratones. El safrol requiere activación metabólica antes de exhibir efectos toxicológicos. [32] La conversión metabólica del grupo alilo en el safrol es capaz de producir intermediarios que son directamente capaces de unirse covalentemente con ADN y proteínas . El metabolismo del grupo metilendioxi a un carbeno permite que la molécula forme complejos de ligando con el citocromo P450 y P448. La formación de este complejo conduce a menores cantidades de citocromo P450 libre disponible. El safrol también puede unirse directamente al citocromo P450, lo que conduce a una inhibición competitiva . Estos dos mecanismos dan como resultado una actividad reducida de la oxidasa de función mixta .
Además, debido a las propiedades estructurales y funcionales alteradas del citocromo P450, puede ocurrir la pérdida de ribosomas que están unidos al retículo endoplasmático a través del citocromo P450. [31] El grupo alilo contribuye así directamente a la mutagenicidad , mientras que el grupo metilendioxi está asociado con cambios en el sistema del citocromo P450 y aspectos epigenéticos de la carcinogenicidad. [31] En ratas, el safrol y los compuestos relacionados produjeron tumores tanto benignos como malignos después de la ingestión por la boca. También se observan cambios en el hígado a través del agrandamiento de las células hepáticas y la muerte celular .
En los Estados Unidos , alguna vez se usó ampliamente como aditivo alimentario en la cerveza de raíz , el té de sasafrás y otros productos comunes, pero la FDA lo prohibió para el consumo humano después de que estudios en la década de 1960 sugirieran que el safrol era cancerígeno y causaba daño hepático permanente en ratas; [35] [36] [37] los productos alimenticios vendidos allí que supuestamente contienen sasafrás contienen en cambio un extracto de sasafrás sin safrol. La Asociación Internacional de Fragancias también prohíbe el uso de safrol en jabones y perfumes .
Según un estudio de 1977 sobre los metabolitos del safrol en ratas y seres humanos, dos metabolitos cancerígenos del safrol encontrados en la orina de ratas, el 1′-hidroxisafrol y el 3′-hidroxiisosafrol, no se encontraron en la orina humana. [38] La Comisión Europea de Salud y Protección del Consumidor supone que el safrol es genotóxico y cancerígeno. [39] Se encuentra de forma natural en una variedad de especias, como la canela , la nuez moscada y la pimienta negra , y en hierbas como la albahaca . En ese papel, el safrol, como muchos compuestos naturales, puede tener una pequeña pero mensurable capacidad de inducir cáncer en roedores. A pesar de ello, el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley estimó que los efectos en los seres humanos son similares a los riesgos que supone respirar aire interior o beber agua suministrada por el municipio. [40]
Además de ser un hepatocarcinógeno, el safrol presenta otros efectos adversos, ya que induce la formación de hidroperóxidos lipídicos hepáticos. [41] El safrol también inhibe la función defensiva de los neutrófilos contra las bacterias. Además de la inhibición de la función defensiva de los neutrófilos, también se ha descubierto que el safrol interfiere con la formación de superóxidos por los neutrófilos. [23] Además, el óxido de safrol, un metabolito del safrol, tiene un efecto negativo sobre el sistema nervioso central . El óxido de safrol inhibe la expresión de la integrina β4/SOD, lo que conduce a la apoptosis de las células nerviosas . [42]
El safrol está catalogado como precursor de la Tabla I según la Convención de las Naciones Unidas contra el Tráfico Ilícito de Estupefacientes y Sustancias Psicotrópicas . [43] Debido a su papel en la fabricación de MDMA , el safrol, el isosafrol y el piperonal son precursores de la Categoría I según el reglamento n.º 273/2004 de la Comunidad Europea . [44] En los Estados Unidos, el safrol es actualmente una sustancia química de la Lista I.
La corteza de la raíz del sasafrás americano contiene un bajo porcentaje de aceite volátil al vapor, que normalmente es 75% safrol. [45] Los intentos de refinar el safrol de la corteza de sasafrás en grandes cantidades generalmente no son económicamente viables debido al bajo rendimiento y al alto esfuerzo. Sin embargo, se pueden extraer cantidades más pequeñas con bastante facilidad mediante destilación al vapor (alrededor del 10% de la corteza de la raíz seca de sasafrás en masa, o alrededor del 2% de la corteza fresca). [46] La demanda de safrol está provocando una cosecha rápida e ilícita del árbol Cinnamomum parthenoxylon en el sudeste asiático , en particular en las montañas de Cardamomo en Camboya . [47] Sin embargo, no está claro qué proporción del safrol cosechado ilícitamente se destina a la producción de MDMA, ya que más del 90% del suministro mundial de safrol (alrededor de 2000 toneladas o 2200 toneladas cortas por año) se utiliza para fabricar pesticidas, fragancias y otros productos químicos. [48] [49] La recolección sostenible de safrol es posible a partir de hojas y tallos de ciertas plantas, incluidas las raíces de plántulas de alcanfor. [48] [49]