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receptor nuclear

Estructura cristalográfica de un heterodímero de los receptores nucleares PPAR-γ (verde) y RXR-α (cian) unidos a ADN bicatenario (magenta) y dos moléculas del coactivador NCOA2 (rojo). El antagonista de PPAR-γ GW9662 y el ácido retinoico agonista de RXR-α se representan como modelos de relleno de espacio (carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul, cloro = verde). [1]

En el campo de la biología molecular , los receptores nucleares son una clase de proteínas responsables de detectar esteroides , hormonas tiroideas , vitaminas y otras moléculas. Estos receptores intracelulares trabajan con otras proteínas para regular la expresión de genes específicos controlando así el desarrollo , la homeostasis y el metabolismo del organismo.

Los receptores nucleares se unen directamente al ADN y regulan la expresión de genes adyacentes; de ahí que estos receptores se clasifiquen como factores de transcripción . [2] [3] La regulación de la expresión genética por parte de los receptores nucleares a menudo ocurre en presencia de un ligando , una molécula que afecta el comportamiento del receptor. La unión del ligando a un receptor nuclear da como resultado un cambio conformacional que activa el receptor. El resultado es una regulación positiva o negativa de la expresión genética.

Una propiedad única de los receptores nucleares que los diferencia de otras clases de receptores es su control directo del ADN genómico . Los receptores nucleares desempeñan funciones clave tanto en el desarrollo embrionario como en la homeostasis del adulto. Como se analiza a continuación, los receptores nucleares se clasifican según el mecanismo [4] [5] u homología. [6] [7]

Distribución de especies

Los receptores nucleares son específicos de los metazoos (animales) y no se encuentran en protistas , algas , hongos o plantas. [8] Entre los linajes de animales de ramificación temprana con genomas secuenciados, se han reportado dos de la esponja Amphimedon queenslandica , dos de la medusa peine Mnemiopsis leidyi [9] cuatro del placozoo Trichoplax adhaerens y 17 del cnidario Nematostella vectensis . [10] Hay 270 receptores nucleares solo en el gusano redondo Caenorhabditis elegans , [11] 21 en la mosca de la fruta y otros insectos, [12] 73 en el pez cebra . [13] Los humanos, los ratones y las ratas tienen respectivamente 48, 49 y 47 receptores nucleares cada uno. [14]

Ligandos

Estructuras de ligandos de receptores nucleares endógenos seleccionados y el nombre del receptor al que se une cada uno.

Los ligandos que se unen a los receptores nucleares y los activan incluyen sustancias lipófilas como hormonas endógenas , vitaminas A y D y hormonas xenobióticas . Debido a que la expresión de una gran cantidad de genes está regulada por receptores nucleares, los ligandos que activan estos receptores pueden tener efectos profundos en el organismo. Muchos de estos genes regulados están asociados con diversas enfermedades, lo que explica por qué los objetivos moleculares de aproximadamente el 13% de los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) se dirigen a los receptores nucleares. [15]

Varios receptores nucleares, denominados receptores huérfanos , [16] no tienen ligandos endógenos conocidos (o al menos generalmente aceptados). Algunos de estos receptores, como FXR , LXR y PPAR , se unen a varios intermediarios metabólicos, como ácidos grasos, ácidos biliares y/o esteroles, con una afinidad relativamente baja. Por tanto, estos receptores pueden funcionar como sensores metabólicos. Otros receptores nucleares, como CAR y PXR, parecen funcionar como sensores xenobióticos que regulan positivamente la expresión de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan estos xenobióticos. [17]

Estructura

La mayoría de los receptores nucleares tienen masas moleculares entre 50.000 y 100.000 daltons .

Los receptores nucleares tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios : [18] [19]

Los dominios N-terminal (A/B), de unión a ADN (C) y de unión a ligando (E) están bien plegados independientemente y son estructuralmente estables, mientras que la región bisagra (D) y los dominios C-terminales (F) opcionales pueden estar conformacionalmente estables. flexible y desordenado. [22] Las orientaciones relativas de los dominios son muy diferentes al comparar tres estructuras cristalinas multidominio conocidas, dos de ellas unidas a DR1 (DBD separadas por 1 pb), [1] [23] una unida a DR4 (por 4 pb). [24]

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción del receptor nuclear clase I. Un receptor nuclear de clase I (NR), en ausencia de ligando , se localiza en el citosol . La unión de la hormona al NR desencadena la disociación de las proteínas de choque térmico ( HSP ), la dimerización y la translocación al núcleo, donde el NR se une a una secuencia específica de ADN conocida como elemento de respuesta hormonal ( HRE ). El complejo de ADN del receptor nuclear, a su vez, recluta otras proteínas que son responsables de la transcripción del ADN en sentido descendente en ARNm , que eventualmente se traduce en proteína, lo que resulta en un cambio en la función celular.
Mecanismo de acción del receptor nuclear de clase II . Un receptor nuclear (NR) de clase II, independientemente del estado de unión al ligando, se encuentra en el núcleo unido al ADN. A modo de ilustración, el receptor nuclear que se muestra aquí es el receptor de la hormona tiroidea ( TR ) heterodimerizado al RXR . En ausencia de ligando, la TR se une a la proteína correpresora . La unión del ligando a TR provoca una disociación del correpresor y el reclutamiento de una proteína coactivadora, que, a su vez, recluta proteínas adicionales, como la ARN polimerasa, que son responsables de la transcripción del ADN en ARN y, finalmente, en proteínas.

Los receptores nucleares son proteínas multifuncionales que transducen señales de sus ligandos afines . Los receptores nucleares (NR) se pueden clasificar en dos clases amplias según su mecanismo de acción y distribución subcelular en ausencia de ligando.

Pequeñas sustancias lipófilas, como las hormonas naturales, se difunden a través de la membrana celular y se unen a receptores nucleares ubicados en el citosol (tipo I NR) o en el núcleo (tipo II NR) de la célula. La unión provoca un cambio conformacional en el receptor que, dependiendo de la clase de receptor, desencadena una cascada de eventos posteriores que dirigen los NR a sitios de regulación de la transcripción del ADN, lo que resulta en una regulación positiva o negativa de la expresión génica. Generalmente funcionan como homo/heterodímeros. [27] Además, también se han identificado dos clases adicionales, el tipo III, que es una variante del tipo I, y el tipo IV, que se une al ADN como monómeros. [4]

En consecuencia, los receptores nucleares se pueden subdividir en las siguientes cuatro clases mecánicas: [4] [5]

Tipo i

La unión del ligando a los receptores nucleares tipo I en el citosol da como resultado la disociación de las proteínas de choque térmico , la homodimerización , la translocación ( es decir , transporte activo ) desde el citoplasma al núcleo celular y la unión a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal. (EDH). Los receptores nucleares tipo I se unen a HRE que constan de dos medios sitios separados por una longitud variable de ADN, y el segundo medio sitio tiene una secuencia invertida respecto al primero (repetición invertida). Los receptores nucleares de tipo I incluyen miembros de la subfamilia 3, como el receptor de andrógenos , los receptores de estrógenos , el receptor de glucocorticoides y el receptor de progesterona . [28]

Se ha observado que algunos de los receptores nucleares de la subfamilia 2 de NR pueden unirse a HRE de repetición directa en lugar de de repetición invertida . Además, algunos receptores nucleares se unen como monómeros o dímeros, con un solo dominio de unión al ADN del receptor unido a un único medio sitio HRE. Estos receptores nucleares se consideran receptores huérfanos , pues aún se desconocen sus ligandos endógenos.

Luego, el complejo receptor nuclear/ADN recluta otras proteínas que transcriben el ADN aguas abajo del HRE en ARN mensajero y, finalmente , en proteína , lo que provoca un cambio en la función celular.

Tipo II

Los receptores de tipo II, a diferencia del tipo I, se retienen en el núcleo independientemente del estado de unión del ligando y además se unen como heterodímeros (normalmente con RXR ) al ADN. [27] En ausencia de ligando, los receptores nucleares tipo II a menudo forman complejos con proteínas correpresoras . La unión del ligando al receptor nuclear provoca la disociación del correpresor y el reclutamiento de proteínas coactivadoras . Luego se reclutan proteínas adicionales, incluida la ARN polimerasa , en el complejo NR/ADN que transcribe el ADN en ARN mensajero.

Los receptores nucleares de tipo II incluyen principalmente la subfamilia 1, por ejemplo el receptor de ácido retinoico , el receptor de retinoide X y el receptor de hormona tiroidea . [29]

Tipo III

Los receptores nucleares tipo III (principalmente NR subfamilia 2) son similares a los receptores tipo I en que ambas clases se unen al ADN como homodímeros. Sin embargo, los receptores nucleares de tipo III, a diferencia del tipo I, se unen a HRE de repetición directa en lugar de a repetición invertida .

Tipo IV

Los receptores nucleares tipo IV se unen como monómeros o dímeros, pero sólo un único dominio de unión al ADN del receptor se une a un único medio sitio HRE. Se encuentran ejemplos de receptores de tipo IV en la mayoría de las subfamilias de NR.

Dimerización

Los receptores nucleares humanos son capaces de dimerizarse con muchos otros receptores nucleares (dimerización homotípica), como se ha demostrado en experimentos Y2H a gran escala y esfuerzos de minería de textos de la literatura que se centraron en interacciones específicas. [30] [31] [27] Sin embargo, existe especificidad, ya que los miembros de la misma subfamilia tienen socios de dimerización NR muy similares y la red de dimerización subyacente tiene ciertas características topológicas, como la presencia de centros altamente conectados (RXR y SHP) . [27]

Proteínas correguladoras

Los receptores nucleares unidos a elementos de respuesta hormonal reclutan un número significativo de otras proteínas (denominadas correguladores de la transcripción ) que facilitan o inhiben la transcripción del gen diana asociado en ARNm. [32] [33] [34] La función de estos correguladores es variada e incluye la remodelación de la cromatina (haciendo que el gen objetivo sea más o menos accesible a la transcripción) o una función de puente para estabilizar la unión de otras proteínas correguladoras. Los receptores nucleares pueden unirse específicamente a varias proteínas correguladoras y, por lo tanto, influir en los mecanismos celulares de transducción de señales tanto directa como indirectamente. [35]

Coactivadores

La unión de ligandos agonistas (ver la sección siguiente) a receptores nucleares induce una conformación del receptor que se une preferentemente a proteínas coactivadoras . Estas proteínas a menudo tienen una actividad histona acetiltransferasa (HAT) intrínseca , que debilita la asociación de las histonas con el ADN y, por lo tanto, promueve la transcripción genética.

Corepresores

Por el contrario, la unión de ligandos antagonistas a receptores nucleares induce una conformación del receptor que se une preferentemente a proteínas correpresoras . Estas proteínas, a su vez, reclutan histonas desacetilasas (HDAC), lo que fortalece la asociación de las histonas con el ADN y, por lo tanto, reprime la transcripción genética.

Agonismo vs antagonismo

Base estructural del mecanismo de acción agonista y antagonista del receptor nuclear. [36] Las estructuras que se muestran aquí son del dominio de unión al ligando (LBD) del receptor de estrógeno (diagrama de dibujos animados verde) en complejo con el agonista dietilestilbestrol (arriba, PDB : 3ERD ) o el antagonista 4-hidroxitamoxifeno (abajo, 3ERT ) . . Los ligandos se representan como esferas que llenan el espacio (blanco = carbono, rojo = oxígeno). Cuando un agonista se une a un receptor nuclear, la hélice alfa C-terminal del LDB (H12; azul claro) se coloca de manera que una proteína coactivadora (roja) pueda unirse a la superficie del LBD. Aquí se muestra solo una pequeña parte de la proteína coactivadora, la llamada caja NR que contiene el motivo de secuencia de aminoácidos LXXLL. [37] Los antagonistas ocupan la misma cavidad de unión al ligando del receptor nuclear. Sin embargo, los ligandos antagonistas tienen además una extensión de cadena lateral que desplaza estéricamente a H12 para ocupar aproximadamente la misma posición en el espacio en la que se unen los coactivadores. Por tanto, se bloquea la unión del coactivador al LBD.

Dependiendo del receptor involucrado, la estructura química del ligando y el tejido afectado, los ligandos de los receptores nucleares pueden mostrar efectos dramáticamente diversos que varían en un espectro que va desde el agonismo hasta el antagonismo y el agonismo inverso. [38]

Agonistas

La actividad de los ligandos endógenos (como las hormonas estradiol y testosterona ) cuando se unen a sus receptores nucleares afines normalmente es la de regular positivamente la expresión genética. Esta estimulación de la expresión génica por parte del ligando se denomina respuesta agonista . Los efectos agonistas de las hormonas endógenas también pueden ser imitados por ciertos ligandos sintéticos, por ejemplo, el fármaco antiinflamatorio del receptor de glucocorticoides dexametasona . Los ligandos agonistas actúan induciendo una conformación del receptor que favorece la unión del coactivador (consulte la mitad superior de la figura a la derecha).

Antagonistas

Otros ligandos sintéticos de receptores nucleares no tienen ningún efecto aparente sobre la transcripción genética en ausencia de un ligando endógeno. Sin embargo, bloquean el efecto del agonista mediante la unión competitiva al mismo sitio de unión en el receptor nuclear. Estos ligandos se denominan antagonistas. Un ejemplo de fármaco antagonista del receptor nuclear es la mifepristona , que se une a los receptores de glucocorticoides y progesterona y, por tanto, bloquea la actividad de las hormonas endógenas cortisol y progesterona, respectivamente. Los ligandos antagonistas actúan induciendo una conformación del receptor que previene la unión del coactivador y promueve la unión del correpresor (ver la mitad inferior de la figura a la derecha).

Agonistas inversos

Finalmente, algunos receptores nucleares promueven un nivel bajo de transcripción genética en ausencia de agonistas (también denominado actividad basal o constitutiva). Los ligandos sintéticos que reducen este nivel basal de actividad en los receptores nucleares se conocen como agonistas inversos . [39]

Moduladores selectivos de receptores

Varios fármacos que actúan a través de receptores nucleares muestran una respuesta agonista en algunos tejidos y una respuesta antagonista en otros tejidos. Este comportamiento puede tener beneficios sustanciales ya que puede permitir conservar los efectos terapéuticos beneficiosos deseados de un fármaco minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios indeseables. Los fármacos con este perfil de acción mixto agonista/antagonista se denominan moduladores selectivos de receptores (SRM). Los ejemplos incluyen moduladores selectivos de los receptores de andrógenos ( SARM ), moduladores selectivos de los receptores de estrógenos ( SERM ) y moduladores selectivos de los receptores de progesterona ( SPRM ). El mecanismo de acción de los SRM puede variar dependiendo de la estructura química del ligando y del receptor involucrado; sin embargo, se cree que muchos SRM funcionan promoviendo una conformación del receptor que está estrechamente equilibrada entre agonismo y antagonismo. En los tejidos donde la concentración de proteínas coactivadoras es mayor que la de las correpresoras , el equilibrio se desplaza en la dirección agonista. Por el contrario, en los tejidos donde dominan los correpresores , el ligando se comporta como un antagonista. [40]

Mecanismos alternativos

Árbol filogenético de los receptores nucleares humanos.

Transrepresión

El mecanismo más común de acción del receptor nuclear implica la unión directa del receptor nuclear a un elemento de respuesta hormonal del ADN. Este mecanismo se conoce como transactivación . Sin embargo, algunos receptores nucleares no sólo tienen la capacidad de unirse directamente al ADN, sino también a otros factores de transcripción. Esta unión a menudo resulta en la desactivación del segundo factor de transcripción en un proceso conocido como transrepresión . [41] Un ejemplo de un receptor nuclear que puede transreprimirse es el receptor de glucocorticoides (GR). Además, ciertos ligandos de GR conocidos como agonistas selectivos de los receptores de glucocorticoides ( SEGRA ) son capaces de activar GR de tal manera que GR transreprime más fuertemente que transactiva. Esta selectividad aumenta la separación entre los efectos antiinflamatorios deseados y los efectos secundarios metabólicos no deseados de estos glucocorticoides selectivos .

No genómico

Los efectos directos clásicos de los receptores nucleares sobre la regulación genética normalmente tardan horas antes de que se observe un efecto funcional en las células debido al gran número de pasos intermedios entre la activación del receptor nuclear y los cambios en los niveles de expresión de proteínas. Sin embargo, se ha observado que muchos efectos de la aplicación de hormonas nucleares, como cambios en la actividad de los canales iónicos, ocurren en cuestión de minutos, lo que es inconsistente con el mecanismo clásico de acción de los receptores nucleares. Si bien no se ha demostrado de manera concluyente el objetivo molecular de estos efectos no genómicos de los receptores nucleares, se ha planteado la hipótesis de que existen variantes de receptores nucleares que están asociados a la membrana en lugar de estar localizados en el citosol o el núcleo. Además, estos receptores asociados a la membrana funcionan a través de mecanismos de transducción de señales alternativos que no implican regulación genética. [42] [43]

Si bien se ha planteado la hipótesis de que existen varios receptores asociados a la membrana para las hormonas nucleares, se ha demostrado que muchos de los efectos rápidos requieren receptores nucleares canónicos. [44] [45] Sin embargo, probar la importancia relativa de los mecanismos genómicos y no genómicos in vivo se ha visto impedido por la ausencia de mecanismos moleculares específicos para los efectos no genómicos que podrían bloquearse mediante la mutación del receptor sin alterar sus efectos directos sobre los genes. expresión.

Un mecanismo molecular para la señalización no genómica a través del receptor nuclear de la hormona tiroidea TRβ implica la fosfatidilinositol 3-quinasa ( PI3K ). [46] Esta señalización puede bloquearse mediante una única sustitución de tirosina por fenilalanina en TRβ sin alterar la regulación genética directa. [47] Cuando se crearon ratones con esta única sustitución conservadora de aminoácidos en TRβ, [47] la maduración sináptica y la plasticidad en el hipocampo se deterioraron casi con tanta eficacia como el bloqueo completo de la síntesis de hormona tiroidea. [48] ​​Este mecanismo parece estar conservado en todos los mamíferos, pero no en TRα ni en ningún otro receptor nuclear. Por lo tanto, la asociación dependiente de fosfotirosina de TRβ con PI3K proporciona un mecanismo potencial para integrar la regulación del desarrollo y el metabolismo por la hormona tiroidea y los receptores tirosina quinasas. Además, la señalización de la hormona tiroidea a través de PI3K puede alterar la expresión genética. [49]

Miembros de la familia

La siguiente es una lista de los 48 receptores nucleares humanos conocidos (y sus ortólogos en otras especies) [14] [50] [51] categorizados según homología de secuencia . [6] [7] La ​​lista también incluye miembros seleccionados de la familia que carecen de ortólogos humanos (símbolo NRNC resaltado en amarillo).

De las dos familias 0, 0A tiene un DBD similar a la familia 1 y 0B tiene un LBD muy exclusivo. El segundo DBD de la familia 7 probablemente esté relacionado con el DBD de la familia 1. Tres NR probablemente de la familia 1 de Biomphalaria glabrata poseen un DBD junto con un LBD similar a la familia 0B. [50] La ubicación de C. elegans nhr-1 ( Q21878 ) está en disputa: aunque la mayoría de las fuentes lo ubican como NR1K1, [50] la anotación manual en WormBase lo considera miembro de NR2A. [63] Solía ​​​​haber un grupo 2D cuyo único miembro era Drosophila HR78/NR1D1 ( Q24142 ) y ortólogos, pero se fusionó con el grupo 2C más tarde debido a su gran similitud, formando un "grupo 2C/D". [50] Los estudios knockout en ratones y moscas de la fruta apoyan la existencia de un grupo tan fusionado. [64]

Evolución

Un tema de debate ha sido la identidad del receptor nuclear ancestral como receptor de unión a ligando o huérfano . Este debate comenzó hace más de veinticinco años, cuando se identificaron los primeros ligandos como hormonas tiroideas y esteroides de mamíferos. [65] Poco después, la identificación del receptor de ecdisona en Drosophila introdujo la idea de que los receptores nucleares eran receptores hormonales que se unen a ligandos con una afinidad nanomolar. En ese momento, los tres ligandos de receptores nucleares conocidos eran esteroides, retinoides y hormona tiroidea, y de esos tres, tanto los esteroides como los retinoides eran productos del metabolismo terpenoide. Así, se postuló que el receptor ancestral habría sido ligado por una molécula terpenoide. [66]

En 1992, una comparación del dominio de unión al ADN de todos los receptores nucleares conocidos condujo a la construcción de un árbol filogénico de receptores nucleares que indicaba que todos los receptores nucleares compartían un ancestro común. [67] Como resultado, hubo un mayor esfuerzo para descubrir el estado del primer receptor nuclear, y en 1997 se sugirió una hipótesis alternativa: el receptor nuclear ancestral era un receptor huérfano y adquirió capacidad de unión a ligando con el tiempo [7 ] Esta hipótesis se propuso con base en los siguientes argumentos:

  1. Las secuencias de receptores nucleares que se habían identificado en los primeros metazoos (cnidarios y esquistosoma ) eran todas miembros de los grupos de receptores COUP-TF, RXR y FTZ-F1. Tanto COUP-TF como FTZ-F1 son receptores huérfanos, y RXR solo se une a un ligando en vertebrados. [68]
  2. Si bien los receptores huérfanos tenían homólogos de artrópodos conocidos, no se habían identificado ortólogos de receptores de vertebrados ligados fuera de los vertebrados, lo que sugiere que los receptores huérfanos son más antiguos que los receptores ligados. [69]
  3. Los receptores huérfanos se encuentran entre las seis subfamilias de receptores nucleares, mientras que los receptores dependientes de ligando se encuentran entre tres. [7] Por lo tanto, dado que se creía que los receptores dependientes de ligandos eran predominantemente miembros de subfamilias recientes, parecía lógico que adquirieran la capacidad de unirse a ligandos de forma independiente.
  4. La posición filogenética de un receptor nuclear determinado dentro del árbol se correlaciona con su dominio de unión al ADN y sus capacidades de dimerización, pero no existe una relación identificada entre un receptor nuclear dependiente de ligando y la naturaleza química de su ligando. Además de esto, las relaciones evolutivas entre los receptores dependientes de ligandos no tenían mucho sentido ya que receptores estrechamente relacionados de subfamilias se unían a ligandos que se originaban en vías biosintéticas completamente diferentes (por ejemplo, TR y RAR). Por otro lado, las subfamilias que no están relacionadas evolutivamente se unen a ligandos similares (RAR y RXR se unen al ácido retinoico todo-trans y 9-cis respectivamente). [69]
  5. En 1997, se descubrió que los receptores nucleares no existían en conformaciones estáticas intermitentes, pero que un ligando podía alterar el equilibrio entre los dos estados. Además, se descubrió que los receptores nucleares podían regularse de manera independiente del ligando, mediante fosforilación u otras modificaciones postraduccionales. Por lo tanto, esto proporcionó un mecanismo sobre cómo se regulaba un receptor huérfano ancestral de manera independiente del ligando y explicó por qué se conservaba el dominio de unión al ligando. [69]

Durante los siguientes 10 años, se realizaron experimentos para probar esta hipótesis y pronto surgieron contraargumentos:

  1. Se identificaron receptores nucleares en el genoma recién secuenciado de la demosponja Amphimedon queenslandica , un miembro de Porifera, el filo de metazoos más antiguo. El genoma de A. queenslandica contiene dos receptores nucleares conocidos como AqNR1 y AqNR2 y ambos se caracterizaron por unirse y estar regulados por ligandos. [70]
  2. Se encontraron homólogos de receptores de vertebrados dependientes de ligando fuera de los vertebrados en moluscos y platelmintos. Además, se descubrió que los receptores nucleares encontrados en los cnidarios tenían ligandos estructurales en los mamíferos, lo que podría reflejar la situación ancestral.
  3. Se descubrió, mediante análisis estructural y de espectrometría de masas, que dos receptores putativos huérfanos , HNF4 y USP , se unen a ácidos grasos y fosfolípidos, respectivamente. [56]
  4. Se ha descubierto que los receptores y ligandos nucleares son mucho menos específicos de lo que se pensaba anteriormente. Los retinoides pueden unirse a receptores de mamíferos distintos de RAR y RXR, como PPAR, RORb o COUP-TFII. Además, RXR es sensible a una amplia gama de moléculas, incluidos retinoides, ácidos grasos y fosfolípidos. [71]
  5. El estudio de la evolución del receptor de esteroides reveló que el receptor de esteroides ancestral podría unirse a un ligando, el estradiol. Por el contrario, el receptor de estrógeno que se encuentra en los moluscos es constitutivamente activo y no se une a hormonas relacionadas con el estrógeno. Por tanto, esto proporcionó un ejemplo de cómo un receptor ancestral dependiente de ligandos podría perder su capacidad para unirse a ligandos. [72]

Una combinación de esta evidencia reciente, así como un estudio en profundidad de la estructura física del dominio de unión al ligando del receptor nuclear, ha llevado al surgimiento de una nueva hipótesis sobre el estado ancestral del receptor nuclear. Esta hipótesis sugiere que el receptor ancestral puede actuar como un sensor de lípidos con la capacidad de unirse, aunque bastante débilmente, a varias moléculas hidrofóbicas diferentes, como retinoides, esteroides, hemo y ácidos grasos. Con su capacidad para interactuar con una variedad de compuestos, este receptor, a través de duplicaciones, perdería su capacidad de actividad dependiente de ligando o se especializaría en un receptor altamente específico para una molécula en particular. [71]

Historia

A continuación se muestra una breve selección de eventos clave en la historia de la investigación de receptores nucleares. [73]

Ver también

Referencias

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