El receptor de la hormona tiroidea ( TR ) [1] es un tipo de receptor nuclear que se activa al unirse a la hormona tiroidea . [2] Los TR actúan como factores de transcripción , afectando en última instancia la regulación de la transcripción y traducción de genes . Estos receptores también tienen efectos no genómicos que conducen a la activación del segundo mensajero y la respuesta celular correspondiente. [3]
Hay cuatro dominios presentes en todos los TR. [4] Dos de ellos, el dominio de unión al ADN (DBD) y el dominio de bisagra, están involucrados en la capacidad del receptor para unirse a los elementos de respuesta a la hormona (HRE). Los TR también tienen un dominio de unión al ligando (LBD) que les permite unirse a la hormona tiroidea con alta afinidad. El cuarto dominio es un dominio de transactivación que permite al receptor unirse a otros factores de transcripción .
Los receptores de la hormona tiroidea desempeñan un papel fundamental en la regulación del metabolismo , la frecuencia cardíaca y el desarrollo de los organismos. [5] [6] [7]
Estos receptores suelen estar asociados a los receptores de ácido retinoico (RXR) y forman heterodímeros. En su forma inactiva, el TR inhibe la transcripción génica al unirse a correpresores, lo que añade un nivel adicional de regulación a un proceso que ya está muy regulado. Cuando se activan, estos receptores se asocian a otros activadores e inician la transcripción génica. Los TR también intervienen en la viabilidad celular y se cree que tienen otros efectos no genómicos que se están investigando actualmente. [3]
La hormona tiroidea se transporta a la célula a través de un transportador. Una vez dentro de la célula, la hormona puede tener efectos genómicos o no genómicos. [3] La vía de señalización genómica influye directamente en la transcripción y traducción de genes , mientras que la vía no genómica implica cambios celulares más rápidos, algunos de los cuales también regulan la expresión genética a través de una señalización más indirecta. [8]
Los receptores de la hormona tiroidea regulan la expresión génica uniéndose a los elementos de respuesta hormonal (HREs) en el ADN, ya sea como monómeros , heterodímeros con otros receptores nucleares u homodímeros . [4] La dimerización con diferentes receptores nucleares conduce a la regulación de diferentes genes. El THR interactúa comúnmente con el receptor X de retinoide (RXR), un receptor nuclear de ácido retinoico. [9] Los heterodímeros TR/RXR son la forma más activa transcripcionalmente del TR. [10]
Los receptores de ácido retinoico se encuentran en el núcleo y comúnmente forman complejos con los receptores de hormonas esteroides para regular la producción de productos genéticos esenciales. [9] Los receptores de ácido retinoico se unen a correpresores en ausencia de su ligando, el ácido retinoico , que se forma a partir del metabolismo de la vitamina A. Los receptores de retinoides X se activan al unirse al ácido 9- cis -retinoico , un isómero específico del ácido retinoico. Otros receptores de ácido retinoico son menos específicos, lo que les permite unirse a isómeros del ácido retinoico con afinidades similares.
Una vez que los RXR se unen al ligando, sufren cambios conformacionales que reducen su afinidad por los correpresores, lo que les permite atraer coactivadores al sitio de transcripción. Una vez que están presentes todos los cofactores necesarios , la presencia de un dominio de unión al ADN permite la unión de elementos de respuesta, lo que inicia la transcripción génica. Debido a su papel en la regulación génica, los estudios han demostrado que estos receptores son necesarios para el crecimiento y el desarrollo.
En ausencia de hormona, TR forma un complejo con proteínas correpresoras como el correpresor del receptor nuclear 1 (N-CoR) y 2 (N-CoR2) . [4] Mientras estos cofactores están presentes, TR se une a los HRE en un estado transcripcionalmente inactivo. [3] Esta inhibición de la transcripción génica permite una regulación estricta de los productos génicos. La unión de la hormona tiroidea da como resultado un cambio conformacional en la hélice 12 del dominio de transactivación TR , que desplaza a los correpresores del complejo receptor/ADN. [4] Se reclutan proteínas coactivadoras , formando un complejo ADN/TR/coactivador. Un coactivador reclutado al sitio es el coactivador del receptor nuclear 1 (NCoA-1) . La ARN polimerasa es reclutada al sitio y transcribe el ADN corriente abajo en ARN mensajero (ARNm). El ARNm generado luego se traduce en las proteínas correspondientes. Los productos proteicos de este proceso impulsan los cambios en la función celular observados en presencia de la hormona tiroidea.
Los efectos no genómicos son más rápidos que los efectos genómicos porque no requieren transcripción ni traducción, dos procesos muy precisos y que consumen mucho tiempo. [11] Inicialmente, la mayoría de los científicos supusieron que los efectos no genómicos estaban mediados por receptores no nucleares, pero ahora hay cada vez más evidencia de efectos no genómicos mediados en el citoplasma por los receptores nucleares tradicionales. [12] Por ejemplo, TR-α1 (una isoforma específica de TR) se ha relacionado con la viabilidad celular, [3] que se plantea como una hipótesis que implica un aumento en la concentración de cGMP (a través de un mecanismo desconocido) y la activación correspondiente de la proteína quinasa G. [ cita requerida ]
Otros efectos no genómicos que se han observado incluyen la regulación del metabolismo mitocondrial , la estimulación de la captación de glucosa , la alteración de la organización del citoesqueleto, la regulación de las concentraciones de la bomba de iones en la membrana y la regulación de la osteogénesis. [11] Desafortunadamente, no se han proporcionado mecanismos moleculares específicos para estas vías de señalización no genómica, por lo que no se llevó a cabo la prueba de la importancia relativa de la señalización genómica y no genómica por los receptores nucleares utilizando mutaciones específicas que eliminan selectivamente una u otra acción. En contraste, más recientemente, se ha identificado un mecanismo molecular específico para la señalización TR-β a través de la quinasa PI3, [13] lo que permitió a los científicos obtener evidencia genética directa de la participación de la señalización TR-β a través de la quinasa PI3 en el desarrollo cerebral [13] y el metabolismo, [14] dos de los principales efectos fisiológicos de la acción de la hormona tiroidea.
Existen dos clases principales del receptor de la hormona tiroidea , alfa y beta . [3] La localización de estos subtipos, resumidos en la Tabla 1 , depende en gran medida del empalme postranscripcional . Los genes de los cromosomas 3 y 17 se transcriben y traducen en productos del gen c-erbA . El empalme de estos productos genéticos conduce a la producción de diferentes isoformas . Existen tres variantes de empalme del receptor TR-α codificadas por el gen THRA (receptor de la hormona tiroidea alfa) y tres variantes de empalme de la isoforma TR-β codificadas por el gen THRB (receptor de la hormona tiroidea beta) . [4] De estas variantes, la tiroxina solo puede unirse a cuatro de ellas: TR-α1, TR-β1, TR-β2 y TR-β3. [4]
Ciertas mutaciones en el receptor de la hormona tiroidea se asocian con la resistencia a la hormona tiroidea . [15] El diagnóstico clínico del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea (THRS) depende de la ubicación de la resistencia, que puede localizarse en la glándula pituitaria, los tejidos periféricos o ambos. [16] A los pacientes que presentan resistencia en ambos tipos de tejidos se les diagnostica resistencia global a la hormona tiroidea. Se han observado clínicamente mutaciones en ambos genes TR, sin embargo, las mutaciones del gen THRB son mucho más comunes.
La resistencia a TR-β es una enfermedad autosómica dominante . [4] Esto significa que solo se necesita heredar una copia del gen mutado en el cromosoma 3 para que un individuo presente esta afección. La mutación THRB afecta directamente la regulación del eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo (HPT) . En un individuo sano, el TR-β2 expresado en la glándula pituitaria desempeña un papel importante en la regulación de los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) a través de retroalimentación negativa . La TSH estimula la tiroides para que secrete hormona tiroidea. Una vez secretada, la hormona tiroidea actúa sobre estos receptores e inhibe la transcripción de Tshb . Esta inhibición por retroalimentación detiene la producción adicional de TSH, inhibiendo la secreción de hormona tiroidea en sentido descendente. Cuando el gen THRB está mutado, los receptores de la pituitaria ya no pueden unirse a la hormona tiroidea. Debido a esto, la producción y secreción de TSH no se regulan al mismo grado y la tiroides continúa siendo estimulada. La eliminación del ciclo de retroalimentación negativa da como resultado niveles elevados de hormona tiroidea que presentan los pacientes con esta afección.
El gen THRA se encuentra en el cromosoma 17. [ 4] No se conoce tanta información sobre las mutaciones de este gen porque es mucho menos común que las mutaciones de THRB . [ cita requerida ] A diferencia de las mutaciones de THRB, las mutaciones de THRA no alteran el eje HPT. Esto puede hacer que la resistencia a TR-α sea más difícil de diagnosticar porque los pacientes normalmente no presentan elevaciones en la concentración de hormona tiroidea. Debido a la alta expresión de TR-α1 en el corazón, el sistema cardiovascular se ve muy afectado por esta afección. Además, la hormona tiroidea juega un papel importante en el desarrollo óseo. Por lo tanto, los pacientes con esta afección han presentado sistemáticamente baja estatura.
Los síntomas del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea pueden ser similares a los que se observan en el hipotiroidismo . [4] El hipotiroidismo es una enfermedad en la que la tiroides no produce suficiente hormona tiroidea . Los pacientes con esta afección también han presentado síntomas similares al hipertiroidismo . A diferencia del hipotiroidismo , el hipertiroidismo es una enfermedad en la que la tiroides produce demasiada hormona tiroidea. Debido a la gran variedad de síntomas potenciales, esta afección puede ser engañosa y, a menudo, es difícil de diagnosticar para los profesionales médicos.
Los síntomas comunes de la mutación TR incluyen:
El tratamiento de los pacientes con hipotiroidismo causado por la ausencia de TR funcionales es difícil. [16] Los tratamientos prescritos a los pacientes con resistencia a la hormona tiroidea dependen en gran medida de los síntomas que presentan y del tipo de resistencia que tienen.
En el caso de aquellas personas cuyas afecciones imitan el hipotiroidismo, la prescripción de dosis normales de hormona tiroidea puede no remediar los síntomas que están experimentando. Para que un ligando tenga efecto, debe ser capaz de unirse a un receptor. Las personas con una mutación THRB o THRA tienen menos receptores capaces de unirse al ligando, y una disminución correspondiente en la respuesta del tejido a la hormona tiroidea. Por este motivo, los médicos pueden prescribir dosis más altas de la hormona para aumentar la probabilidad de que el ligando alcance un TR que sea funcional.
La prescripción de hormona tiroidea en cualquier dosis a pacientes que presentan síntomas que imitan el hipertiroidismo no mejora la afección. A estos individuos se les pueden prescribir betabloqueantes para tratar la mayor activación simpática que experimentan. [17] Los betabloqueantes son inhibidores competitivos de la adrenalina, el neurotransmisor posganglionar liberado por las células del sistema nervioso simpático . Al bloquear la capacidad de los receptores para unirse a la adrenalina , se ha observado que los betabloqueantes alivian los síntomas de ansiedad , aumento de la presión arterial y ritmo cardíaco irregular, entre otros. También se pueden prescribir medicamentos contra la ansiedad a individuos con esta afección para tratar los síntomas de ansiedad .