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Receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas

El receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-delta) , o (PPAR-beta) , también conocido como receptor de hormona nuclear 1 (NUC1), es un receptor nuclear que en los humanos está codificado por el gen PPARD . [5]

Este gen codifica un miembro de la familia de receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Fue identificado por primera vez en Xenopus en 1993. [6]

Función

PPAR-delta es un receptor hormonal nuclear que regula una variedad de procesos biológicos y puede estar involucrado en el desarrollo de varias enfermedades crónicas, incluidas la diabetes, la obesidad, la aterosclerosis y el cáncer. [7] [8]

En el músculo, la expresión de PPARD aumenta con el ejercicio, lo que resulta en un aumento de la capacidad oxidativa (quema de grasa) y un aumento de las fibras de tipo I. [9] Tanto los agonistas de PPAR-delta como los de AMPK se consideran miméticos del ejercicio . [10] En el tejido adiposo, PPAR -β/δ aumenta tanto la oxidación como el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa . [9]

PPAR-delta puede funcionar como un integrador de la represión de la transcripción y la señalización del receptor nuclear. Activa la transcripción de una variedad de genes diana mediante la unión a elementos específicos del ADN. Los genes diana bien descritos de PPARδ incluyen PDK4 , ANGPTL4 , PLIN2 y CD36 . Se ha descubierto que la expresión de este gen está elevada en las células de cáncer colorrectal . [11] La expresión elevada puede ser reprimida por adenomatosis polyposis coli ( APC ), una proteína supresora de tumores implicada en la vía de señalización APC/ beta-catenina . Los estudios de knock out en ratones sugirieron el papel de esta proteína en la mielinización del cuerpo calloso , la proliferación de células epidérmicas y el metabolismo de la glucosa [12] y los lípidos. [13]

Se ha demostrado que esta proteína está involucrada en la diferenciación, la acumulación de lípidos, [14] la detección direccional, la polarización y la migración en los queratinocitos . [15]

Papel en el cáncer

Los estudios sobre el papel del PPAR-delta en el cáncer han arrojado resultados contradictorios. Aunque existe cierta controversia, la mayoría de los estudios han sugerido que la activación del PPAR-delta podría dar lugar a cambios favorables a la progresión del cáncer. [16] El PPAR-delta favorece la angiogénesis tumoral. [17]

Distribución de tejidos

El PPAR-delta se expresa en gran medida en muchos tejidos, incluidos el colon , el intestino delgado , el hígado y los queratinocitos , así como en el corazón , el bazo , el músculo esquelético , los pulmones , el cerebro y el timo . [18]

Estudios de knockout

Los ratones knock-out que carecen del dominio de unión del ligando de PPAR-delta son viables. Sin embargo, estos ratones son más pequeños que los de tipo salvaje tanto en el período neonatal como postnatal . Además, las reservas de grasa en las gónadas de los mutantes son más pequeñas. Los mutantes también muestran una hiperplasia epidérmica aumentada tras la inducción con TPA . [19]

Ligandos

El PPAR-delta se activa en la célula por varios ácidos grasos y derivados de ácidos grasos. [7] Los ejemplos de ácidos grasos naturales que se unen y activan el PPAR-delta incluyen el ácido araquidónico y ciertos miembros de la familia del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico de metabolitos del ácido araquidónico, incluidos 15( S )-HETE, 15( R )-HETE y 15-HpETE. [20] Se han desarrollado varios ligandos de alta afinidad para el PPAR-delta, incluidos GW501516 y GW0742 , que desempeñan un papel importante en la investigación. En un estudio que utilizó dicho ligando, se ha demostrado que el agonismo del PPARδ cambia la preferencia de combustible del cuerpo de la glucosa a los lípidos. [21] Inicialmente, los agonistas del PPAR-delta se consideraron terapias prometedoras como un mimético del ejercicio que podría tratar el síndrome metabólico , pero más tarde se descubrió más evidencia sobre sus posibles efectos pro-cáncer. [16]

Se ha demostrado que el antidepresivo atípico Tianeptina es un agonista de PPAR-delta de alta eficacia. [22]

Agonistas

Aunque su desarrollo farmacológico se interrumpió debido a estudios en animales que sugerían un mayor riesgo de cáncer, GW501516 se ha utilizado como un fármaco para mejorar el rendimiento . [25] Este y otros agonistas de PPAR-delta están prohibidos en los deportes. [26] [27]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas interactúa con HDAC3 [28] [29] y NCOR2 . [29]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000112033 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000002250 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .