Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
El receptor del péptido opioide nociceptina ( NOP ), también conocido como receptor de nociceptina/orfanina FQ ( N/OFQ ) o receptor opioide tipo 3 kappa , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen OPRL1 (opioid receptor-like 1) . [5] El receptor de nociceptina es un miembro de la subfamilia opioide de receptores acoplados a proteína G cuyo ligando natural es el neuropéptido de 17 aminoácidos conocido como nociceptina (N/OFQ) . [6] Este receptor está involucrado en la regulación de numerosas actividades cerebrales, particularmente comportamientos instintivos y emocionales. [7] Los antagonistas dirigidos al NOP están bajo investigación por su papel como tratamientos para la depresión y la enfermedad de Parkinson, mientras que se ha demostrado que los agonistas del NOP actúan como analgésicos potentes y no adictivos en primates no humanos.
Aunque el NOP comparte una alta identidad de secuencia (~60%) con los receptores opioides "clásicos" μ-OP (MOP) , κ-OP (KOP) y δ-OP (DOP) , posee poca o ninguna afinidad por los péptidos opioides o compuestos similares a la morfina. [8] Asimismo, los receptores opioides clásicos poseen poca afinidad hacia el ligando endógeno del NOP, la nociceptina, que está estructuralmente relacionado con la dinorfina A. [8 ]
Descubrimiento
En 1994, Mollereau et al. clonaron un receptor que era altamente homólogo a los receptores opioides clásicos (OP) μ-OR (MOP) , κ-OR (KOP) y δ-OR (DOP) que llegaron a conocerse como el receptor del péptido opioide nociceptina (NOP). [9] Como estos receptores opioides "clásicos" se identificaron 30 años antes, a mediados de la década de 1960, la caracterización fisiológica y farmacológica del NOP, así como el desarrollo terapéutico dirigido a este receptor, siguen estando décadas atrás. [10] [11] Aunque la investigación sobre el NOP ha florecido en su propio subcampo, la falta de conocimiento generalizado de la existencia del NOP significa que comúnmente se omite de los estudios que investigan la familia OP, a pesar de su prometedor papel como objetivo terapéutico.
Mecanismo y farmacología
Socios de señalización celular de NOP
Al igual que la mayoría de los receptores acoplados a proteína G , el NOP envía señales a través de proteínas G canónicas tras la activación. Las proteínas G son complejos heterotriméricos que constan de subunidades α, β y γ. El NOP envía señales a través de una variedad de subtipos Gα que desencadenan diversas cascadas de señalización descendentes. El acoplamiento del NOP a las subunidades Gα i o Gα o conduce a una inhibición de la adenilil ciclasa (AC) que causa una disminución intracelular en los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), un segundo mensajero importante para muchas vías de transducción de señales. [13] [14] También se ha demostrado que el NOP que actúa a través de las vías Gα i/o activa la fosfolipasa A2 (PLA2), iniciando así las cascadas de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). [15] A diferencia de los OP clásicos, el NOP también se acopla a los subtipos insensibles a la toxina pertussis (PTX) Gα z , Gα 14 y Gα 16 , así como potencialmente a Gα 12 y Gαs. [16] [17] [18] La activación de la vía canónica de la β-arrestina del NOP provoca la fosforilación del receptor, su internalización y, finalmente, su regulación negativa y reciclaje. [19] [20] La activación del NOP también provoca la inhibición indirecta de los receptores opioides MOP y KOP, lo que da como resultado una actividad antiopioide en ciertos tejidos. Además, la activación del NOP conduce a la activación de los canales de potasio y a la inhibición de los canales de calcio que, en conjunto, inhiben la activación neuronal. [21] [22] [23]
El resultado de la activación del NOP en el circuito del dolor del cerebro es específico del sitio. Dentro del sistema nervioso central su acción puede ser similar u opuesta a la de los opioides dependiendo de su ubicación. [24] En modelos animales, la activación del NOP en el tronco encefálico y las regiones superiores del cerebro tiene una acción mixta, lo que resulta en una actividad antiopioide general. La activación del NOP en la médula espinal y el sistema nervioso periférico resulta en una analgesia comparable a la de la morfina en primates no humanos.
Circuito de recompensa
El NOP se expresa en gran medida en cada nodo del circuito de recompensa mesocorticolímbico. A diferencia de los agonistas del MOP, como la codeína y la morfina, los agonistas del NOP no tienen efectos de refuerzo. Se cree que la nociceptina es un antagonista endógeno del transporte de dopamina que puede actuar directamente sobre la dopamina o inhibiendo el GABA para afectar los niveles de dopamina. [25] En modelos animales, se ha demostrado que el resultado de la activación del NOP en el sistema nervioso central elimina la preferencia de lugar condicionada inducida por la morfina, la cocaína, el alcohol y la metanfetamina. [26]
Potencial terapéutico
Analgesia y responsabilidad por abuso
Estudios recientes indican que la activación específica del NOP es una ruta alternativa prometedora para aliviar el dolor sin los efectos secundarios nocivos de las terapias opioides tradicionales que activan el MOP. [27] [28] [29] [30] [31] [32] En primates, la activación específica del NOP a través de la administración sistémica o intratecal induce una analgesia duradera comparable a la morfina sin causar picazón, depresión respiratoria o los efectos de refuerzo que conducen a la adicción en un paradigma de autoadministración intravenosa; eliminando así todos los efectos secundarios graves de las terapias opioides actuales. [32]
Se ha demostrado que varios fármacos opioides de uso común, como la etorfina y la buprenorfina, se unen a los receptores de nociceptina, pero esta unión es relativamente insignificante en comparación con su actividad en otros receptores opioides en el contexto agudo (sin embargo, se demostró que el antagonista no analgésico NOPr SB-612,111 potencia los beneficios terapéuticos de la morfina). La administración crónica de agonistas del receptor de nociceptina da como resultado una atenuación de los efectos analgésicos y antialodínicos de los opiáceos; este mecanismo también inhibe la acción de los opioides endógenos, lo que resulta en un aumento de la gravedad del dolor, la depresión y la dependencia opiácea tanto física como psicológica después de la administración crónica de agonistas NOPr. [33] Se ha demostrado que la administración del antagonista NOPr SB-612,111 inhibe este proceso. [34] Más recientemente, se ha desarrollado una gama de ligandos selectivos para NOP, que muestran poca o ninguna afinidad con otros receptores opioides y, por lo tanto, permiten estudiar las respuestas mediadas por NOP de forma aislada.
Agonistas
AT-121 (agonista experimental de los receptores μ-opioide y nociceptina, que muestra resultados prometedores en primates no humanos).
Buprenorfina (agonista parcial, no selectivo para NOP, también agonista parcial de los receptores opioides μ y antagonista competitivo de los receptores opioides δ y κ)
BU08028 (Análogo de la buprenorfina, agonista parcial, agonista del receptor μ-opioide, tiene propiedades analgésicas sin dependencia física.) [35]
Cebranopadol (agonista completo en los receptores NOP, μ-opioide y δ-opioide, agonista parcial en el receptor κ-opioide)
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Enlaces externos
"Receptores opioides: NOP". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 2016-03-03 . Consultado el 2008-12-09 .