El receptor sigma-2 ( σ2R ) es un subtipo de receptor sigma que ha llamado la atención debido a su implicación en enfermedades como enfermedades neurológicas , neurodegenerativas , neurooftálmicas y cáncer . Actualmente es [ ¿cuándo? ] bajo investigación por sus posibles usos diagnósticos y terapéuticos. [5]
Aunque el receptor sigma-2 se identificó como una entidad farmacológica separada del receptor sigma-1 en 1990, [6] el gen que codifica el receptor se identificó como TMEM97 solo en 2017. [7] Se demostró que TMEM97 regula el colesterol transportador NPC1 y estar involucrado en la homeostasis del colesterol . [8] [9] El receptor sigma-2 es una proteína transmembrana de cuatro pasos ubicada en el retículo endoplásmico . Se ha descubierto que desempeña un papel tanto en la señalización hormonal como en la señalización del calcio, en la señalización neuronal, en la proliferación y muerte celular y en la unión de antipsicóticos. [10]
El receptor sigma-2 se encuentra en la balsa lipídica . [11] El receptor sigma-2 se encuentra en varias áreas del cerebro, incluidas altas densidades en el cerebelo , la corteza motora , el hipocampo y la sustancia negra . [12] También se expresa altamente en los pulmones , el hígado y los riñones . [10]
El receptor sigma-2 participa en una serie de funciones normales, como la homeostasis del colesterol. [13] [14] [15]
Se ha descubierto que la unión de una serie de hormonas y esteroides , incluida la testosterona , la progesterona y el colesterol , se produce con los receptores sigma-2, [10] aunque en algunos casos con menor afinidad que con el receptor sigma-1 . [12] Se cree que la señalización causada por esta unión ocurre a través de un mensajero secundario de calcio [16] y la fosforilación dependiente de calcio, [12] y en asociación con esfingolípidos [16] después de la liberación de calcio en el retículo endoplásmico . [17] Los efectos conocidos incluyen la disminución de la expresión de efectores en la vía mTOR y la supresión de la ciclina D1 y PARP-1 . [17]
La acción de señalización en las neuronas por parte de los receptores sigma-2 y sus ligandos asociados da como resultado la modulación del potencial de acción mediante la regulación de los canales de calcio y de potasio . [16] También participan en la liberación de vesículas sinápticas y la modulación de dopamina , serotonina y glutamato , [16] con activación y aumento de la actividad dopaminérgica , serotoninérgica y noradrenérgica de las neuronas. [12] [18]
Se ha descubierto que los receptores sigma-2 están altamente expresados en células en proliferación, incluidas las células tumorales , [19] y desempeñan un papel en la diferenciación, morfología y supervivencia de esas células. [17] Al interactuar con las proteínas de membrana EGFR, los receptores sigma-2 desempeñan un papel en la regulación de señales posteriores, como PKC y RAF. Tanto la PKC como la Raf quinasa regulan positivamente la transcripción y la proliferación celular. [17]
Los ligandos del receptor sigma-2 son exógenos e internalizados por endocitosis y pueden actuar como agonistas o antagonistas . Por lo general, se pueden clasificar en cuatro grupos, que están relacionados estructuralmente. No se comprende del todo cómo se produce la unión al receptor sigma-2. [17] Los modelos propuestos comúnmente incluyen una bolsa hidrofóbica pequeña y otra voluminosa , interacciones electrostáticas de hidrógeno y, con menor frecuencia, una tercera bolsa hidrofóbica.
Un estudio de los cuatro grupos ha revelado que se necesita un nitrógeno básico y al menos un resto hidrofóbico para unirse a un receptor sigma-2. Además, existen características moleculares que aumentan la selectividad por los receptores sigma-2, que incluyen regiones hidrofóbicas voluminosas, interacción nitrógeno-carboxílico y nitrógenos básicos adicionales. [17]
Desde su descubrimiento en 1990, el receptor sigma-2 ha sido considerado un receptor huérfano ; sin embargo, en 2021 se identificó el 20S-hidroxicolesterol como el supuesto ligando endógeno . [20] [21]
Los receptores sigma-2 se expresan altamente en cánceres de mama, ovario, pulmón, cerebro, vejiga, colon y melanoma . [10] [19] Esta novedad los convierte en un biomarcador valioso para identificar tejidos cancerosos. Además, los estudios han demostrado que se expresan más en tumores malignos que en tumores latentes. [16]
Los ligandos exógenos del receptor sigma-2 se han alterado para que sean trazadores neuronales, utilizados para mapear las células y sus conexiones. Estos trazadores tienen alta selectividad y afinidad por los receptores sigma-2 y alta lipofilicidad , lo que los hace ideales para su uso en el cerebro. [5] Debido a que los receptores sigma-2 se expresan altamente en las células tumorales y son parte del mecanismo de proliferación celular, las exploraciones PET que utilizan trazadores dirigidos a sigma-2 pueden revelar si un tumor está proliferando y cuál es su tasa de crecimiento. [5]
El receptor sigma-2 se expresa en las células del cerebro [22] y de la retina [23] [24] donde regula vías clave implicadas en enfermedades relacionadas con la edad como la enfermedad de Alzheimer y sinucleinopatías como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy , [25 ] así como degeneración macular seca relacionada con la edad ( DMAE seca ). La actividad normal de los procesos regulados por sigma-2, como el tráfico de proteínas y la autofagia , se ve afectada por el estrés celular como el estrés oxidativo y la acumulación de oligómeros de β-amiloide y α-sinucleína . [25] Los estudios respaldan que los moduladores sigma-2 pueden rescatar procesos biológicos que están alterados en enfermedades neurodegenerativas. [26] [27]
Los estudios in vitro de moduladores experimentales del receptor sigma-2 demostraron una capacidad para prevenir la unión de oligómeros de β-amiloide a las neuronas y también para desplazar los oligómeros de β-amiloide unidos de los receptores neuronales. [28] Además, los ratones transgénicos tratados con moduladores del receptor sigma-2 se desempeñaron significativamente mejor en la tarea del laberinto acuático de Morris que los ratones tratados con vehículo. [28] En conjunto, estos estudios sugieren que la modulación del receptor sigma-2 puede ser un enfoque viable para tratar ciertas enfermedades neurodegenerativas del SNC y la retina .
Debido a las capacidades de unión de los fármacos antipsicóticos [10] [18] y varios neurotransmisores asociados con el estado de ánimo, [16] el receptor sigma-2 es un objetivo viable para terapias relacionadas con trastornos neuropsiquiátricos y la modulación de la respuesta emocional. [12] Se cree que está involucrado en la fisiopatología de la esquizofrenia , [29] y se ha demostrado que los receptores sigma-2 son menos abundantes en pacientes esquizofrénicos. [18] Además, la PCP, que es un antagonista de NMDA, puede inducir esquizofrenia , [29] mientras que se ha demostrado que la activación del receptor sigma-2 antagoniza los efectos de la PCP , lo que implica capacidades antipsicóticas . [18] Los receptores sigma son un objetivo potencial para el tratamiento de la distonía , dadas las altas densidades en las regiones afectadas del cerebro. [29] Los antiisquémicos ifenprodil y eliprodil , cuya unión aumenta el flujo sanguíneo, también han mostrado afinidad por los receptores sigma. [29] En ensayos experimentales en ratones y ratas, el ligando del receptor sigma-2 siramesina causó una reducción de la ansiedad y mostró capacidades antidepresivas, [18] mientras que otros estudios han demostrado la inhibición de los radioligandos selectivos del receptor sigma por parte de los antidepresivos, en el cerebro de ratones y ratas. [12]
Los receptores sigma-2 se han asociado con el cáncer de páncreas , el cáncer de pulmón , el cáncer de mama , el melanoma , el cáncer de próstata y el cáncer de ovario . Se ha demostrado que las células tumorales sobreexpresan los receptores sigma-2, lo que permite posibles terapias contra el cáncer, ya que muchas respuestas celulares mediadas por el receptor sigma-2 ocurren sólo en las células tumorales. [5] Las respuestas de las células tumorales se modulan mediante la unión del ligando . Los ligandos del receptor sigma pueden actuar como agonistas o antagonistas , generando diferentes respuestas celulares. Los agonistas inhiben la proliferación de células tumorales e inducen la apoptosis , que se cree que es desencadenada por la actividad de la caspasa-3 . Los antagonistas promueven la proliferación de células tumorales, pero este mecanismo se comprende menos. [17] Los ligandos del receptor sigma se han conjugado con nanopartículas y péptidos para administrar tratamiento contra el cáncer a las células tumorales sin apuntar a otros tejidos. [5] El éxito de estos métodos se ha limitado a ensayos in vitro . Además, el uso de receptores sigma-2 para atacar las células tumorales permite crear sinergias con terapias con medicamentos contra el cáncer. Algunos estudios han demostrado que ciertos inhibidores del receptor sigma aumentan la susceptibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia . [10] Otros tipos de unión a los receptores sigma-2 aumentan la citotoxicidad de la doxorrubicina, la antinomiocina y otros fármacos que destruyen las células cancerosas. [17]