En química orgánica , la reacción de Mannich es una reacción orgánica de tres componentes que implica la alquilación amino de un protón ácido junto a un grupo funcional carbonilo ( C=O ) por formaldehído ( H−CHO ) y una amina primaria o secundaria ( −NH2 ) o amoníaco ( NH3 ). [1] El producto final es un compuesto β-amino-carbonílico también conocido como base de Mannich . Las reacciones entre aldiminas y α-metilencarbonilos también se consideran reacciones de Mannich porque estas iminas se forman entre aminas y aldehídos . La reacción recibe su nombre de Carl Mannich . [2] [3]
Esquema 1 – El amoníaco o una amina reacciona con formaldehído y un protón ácido alfa de un compuesto carbonílico para formar un compuesto carbonílico beta amino.
La reacción de Mannich comienza con la adición nucleofílica de una amina a un grupo carbonilo seguida de la deshidratación a la base de Schiff . La base de Schiff es un electrófilo que reacciona en un segundo paso en una adición electrofílica con un enol formado a partir de un compuesto carbonílico que contiene un protón alfa ácido. La reacción de Mannich es una reacción de condensación . [4] : 140
En la reacción de Mannich, las aminas primarias o secundarias o el amoníaco reaccionan con formaldehído para formar una base de Schiff. Las aminas terciarias carecen de un protón N–H y, por lo tanto, no reaccionan. La base de Schiff puede reaccionar con compuestos α-CH-ácidos ( nucleófilos ) que incluyen compuestos carbonílicos, nitrilos , acetilenos , compuestos nitro alifáticos , α-alquil- piridinas o iminas . También es posible utilizar grupos fenilo activados y heterociclos ricos en electrones como furano , pirrol y tiofeno . El indol es un sustrato particularmente activo; la reacción proporciona derivados de gramina .
Se puede considerar que la reacción de Mannich implica una reacción aldólica mixta , deshidratación del alcohol y adición conjugada de una amina ( reacción de Michael ), todo ello en un único recipiente . También pueden producirse reacciones de Mannich dobles.
Mecanismo de reacción
El mecanismo de la reacción de Mannich comienza con la formación de un ion iminio a partir de la amina y el formaldehído. [4] : 140
El compuesto con el grupo funcional carbonilo (en este caso una cetona ) se tautomerizará a la forma enol, después de lo cual atacará al ion iminio.
En las metilcetonas, la enolización y la adición de Mannich pueden ocurrir dos veces, seguidas de una β-eliminación para producir derivados de β-amino enona. [5] [6]
Reacciones asimétricas de Mannich
La ( S )-prolina cataliza una reacción asimétrica de Mannich. Diastereoselecta el aducto syn , con mayor efecto para sustituyentes aldehído más grandes; y enantioselecta el aducto ( S , S ). [7] Una prolina sustituida puede, en cambio, catalizar el aducto anti ( R , S ) . [8]
Esquema 4. Reacciones asimétricas de Mannich. Ref. Cordova (2002) y Mitsumori (2006)
Aplicaciones
La reacción de Mannich se utiliza en muchas áreas de la química orgánica. Algunos ejemplos incluyen:
Cetonas α,β - insaturadas por degradación térmica de productos de la reacción de Mannich (por ejemplo, metil vinil cetona a partir de 1-dietilamino-butan-3-ona) [13] [14]
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