La reacción de nitro-Mannich (o reacción de aza-Henry ) es la adición nucleofílica de un nitroalcano (o el anión nitronato correspondiente) a una imina , lo que resulta en la formación de una beta-nitroamina. [1] Con la reacción que implica la adición de un nucleófilo de carbono ácido a un doble enlace carbono-heteroátomo , la reacción de nitro-Mannich está relacionada con algunas de las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono más fundamentales en la química orgánica , incluida la reacción aldólica , [2] la reacción de Henry (reacción nitro-aldólica) [3] y la reacción de Mannich . [4]
Aunque se han llevado a cabo investigaciones exhaustivas sobre las reacciones mencionadas anteriormente, la reacción nitro-Mannich se ha estudiado en mucha menor medida a pesar de que se conoce desde hace más de 100 años. [5] La atención significativa solo comenzó a desarrollarse después del informe de Anderson y colaboradores a principios del siglo, [6] y desde entonces ha dado lugar a una amplia gama de metodologías novedosas. El interés en la reacción nitro-Mannich surge de la utilidad sintética de los productos de beta-nitroamina. Se pueden manipular aún más mediante varios métodos, incluida la eliminación reductora del grupo nitro que permite el acceso a monoaminas , la reducción del grupo nitro proporciona 1,2-diaminas y la conversión del grupo nitro en una funcionalidad carbonilo proporciona compuestos beta-aminocarbonílicos.
La primera reacción de nitro-Mannich fue reportada por Henry en 1896. [5] En este informe, Henry describió la adición de nitroalcanos a una imina derivada de hemiaminal . La eliminación de agua forma in situ una imina , que luego reacciona con el grupo nitro (como un ion nitronato) para formar una beta-nitroamina que posteriormente puede reaccionar formando uno de los dos aductos. Aunque este es el primer informe de la reacción de nitro-Mannich, no se proporcionaron rendimientos de los productos.
Después del informe seminal de Henry, Mousset [7] y Duden [8] hicieron contribuciones al campo al estudiar la adición de nitroalcanos ramificados a hemiaminales utilizando los mismos procedimientos informados por Henry. Duden y sus colaboradores también revelaron un ejemplo de reducción del grupo nitro a una amina utilizando SnCl2 y HCl, lo que representa el primer uso de la reacción de nitro-Mannich para preparar poliaminas . El siguiente informe no apareció hasta 1931, [9] cuando Cerf de Mauny realizó un estudio exhaustivo del trabajo original de Henry utilizando hemiaminales. El alcance de la reacción se extendió a nitroalcanos de orden superior que proporcionaron una beta-nitroamina con excelentes rendimientos.
Las siguientes contribuciones aparecieron en 1946, cuando Senkus y Johnson informaron independientemente sobre sus estudios sobre la reacción nitro-Mannich. Senkus y colaboradores [10] ilustraron que los nitroalcanos pueden reaccionar con metanal (formaldehído) y aminas primarias sustituidas en presencia de sulfato de sodio ( Na2SO4 ) para producir una variedad de beta-nitroaminas sustituidas con rendimientos moderados a buenos. Cuando se utilizan sustratos de nitroalcano primario, se observó una doble adición del nitroalcano a la imina, pero esto podría evitarse empleando nitroalcanos secundarios. El estudio informado por Johnson y colaboradores [11] también empleó formaldehído, pero este se utilizó junto con una selección de aminas secundarias, proporcionando las beta-nitroaminas correspondientes con rendimientos moderados a buenos. Ambos autores también redujeron el grupo nitro a una funcionalidad amina utilizando níquel Raney.
Hasta este punto, todas las metodologías de nitro-Mannich reportadas habían utilizado iminas que se formaban in situ a partir de un aldehído y una amina. En 1950, Hurd y Strong reportaron [12] la primera reacción de nitro-Mannich usando una imina preformada. La exposición de una imina a un nitroalcano proporcionó beta-nitroaminas sustituidas en rendimientos moderados. Los rendimientos moderados obtenidos al usar la imina preformada posiblemente podrían atribuirse a una vía de descomposición competitiva de la imina o el producto.
Estas primeras metodologías nitro-Mannich han sido utilizadas por varios grupos para la síntesis de una variedad de productos heterocíclicos, nitroalquenos conjugados (a través de la eliminación del grupo amino) [13] [14] y dinitroaminas. [15]
Aunque la reacción de nitro-Mannich permite el acceso a motivos de beta-nitroamina sintéticamente útiles, la falta de selectividad en su síntesis siguió siendo un problema significativo. El interés en el campo comenzó a aumentar considerablemente después de que Anderson y sus colaboradores informaron la primera reacción de nitro-Mannich acíclica diastereoselectiva . [6] Un nitroalcano y n -butillitio (nBuLi) se combinaron a -78 °C para dar los iones nitronato correspondientes. Luego se agregó una selección de iminas de N -PMB a la mezcla de reacción y después de extinguir con ácido acético , los productos de beta-nitroamina se obtuvieron con buenos rendimientos con diastereoselectividades moderadas a buenas.
Los autores convirtieron las beta-nitroaminas en 1,2-diaminas desprotegidas mediante un procedimiento de dos pasos. En primer lugar, el grupo nitro se redujo a aminas utilizando yoduro de samario , seguido de la eliminación de PMB en presencia de nitrato de amonio cérico (CAN). El mismo grupo informó posteriormente mejoras a esta metodología y amplió estos resultados preliminares en publicaciones posteriores. [16] [17]
En 2000, Anderson y colaboradores informaron sobre la reacción racémica de nitro-Mannich del nitronato protegido con TMS con iminas de N -PMB o N -PMP catalizada por Sc(OTf) 3 . [18] Los autores intentaron por primera vez la reacción de nitro-Mannich utilizando nitronatos de litio, sin embargo, no se formó ningún producto utilizando estas condiciones. Como resultado, el nitronato protegido con TMS se utilizó junto con trifluorometanosulfonato de escandio(III) [Sc(OTf) 3 ] (4 mol%) para producir los productos de beta-nitroamina en rendimientos moderados a excelentes para una gama de iminas protegidas con alquilo y arilo N -PMB y N -PMP.
Siguiendo el informe de Anderson, Qian y sus colaboradores describieron la reacción de nitro-Mannich catalizada por trifluorometanosulfonato de iterbio (III) [Yb (OiPr) 3 ] de N -sulfonil iminas y nitrometano. [19] Utilizando condiciones de reacción suaves, las β-nitroaminas que llevan sustituyentes arilo ricos en electrones y pobres en electrones se proporcionaron en excelentes rendimientos después de tiempos de reacción cortos.
La primera reacción de nitro-Mannich catalizada por metales enantioselectiva fue descrita por Shibasaki y colaboradores en 1999. [20] Los autores utilizaron un complejo heterobimetálico Yb/K ligado con binaftol para inducir el enantiocontrol en la reacción, proporcionando β-nitroaminas en rendimientos moderados a buenos con buenas enantioselectividades. Sin embargo, el nitrometano fue el único nitroalcano que se pudo utilizar con el complejo heterobimetálico y las reacciones fueron muy lentas (2,5–7 días) incluso cuando se utilizó una carga de catalizador relativamente alta de 20 mol%.
Basándose en el trabajo de Shibasaki, Jørgensen y colaboradores informaron sobre la reacción asimétrica de nitro-Mannich de nitroalcanos y un N-PMP-α-iminoésteres. [21] Catalizada por Cu(II)-BOX 52 y trietilamina (Et3N ) , la reacción produjo β-nitro-α-aminoésteres con buenos rendimientos y un excelente control enantioquímico (hasta 99% ee). La reacción tolera una selección de nitroalcanos, pero se limita exclusivamente a los N-PMP-α-iminoésteres. Los autores proponen que la reacción procede a través de la estructura de transición tipo silla, donde tanto el N-PMP-α-iminoéster como el anión nitronato se unen al complejo Cu(II)-BOX.
En 2007, Feng y sus colaboradores informaron que el CuOTf utilizado junto con el ligando de óxido N quiral mostrado y DIPEA es un sistema catalítico eficiente para la reacción de nitro-Mannich enantioselectiva de nitrometano con N-sulfonil iminas. [22] La combinación de todos los reactivos en THF a –40 °C dio como resultado la formación de β-nitroaminas con excelentes rendimientos (hasta 99%) y buenas enantioselectividades para una variedad de grupos arilos sustituidos. El complejo intermedio postulado es similar a la estructura de transición propuesta por Jørgensen y sus colaboradores, donde la especie de cobre ligada se une a la N-sulfonil imina. Se propone que existe una interacción de enlace de hidrógeno entre la amida NH y la especie de nitronato.
Casi al mismo tiempo que el informe de Feng, Shibasaki y sus colaboradores informaron sobre una de las reacciones nitro-Mannich enantioselectivas más exitosas, catalizada por el complejo heterobimetálico Cu/Sm mostrado. [23] La combinación de iminas protegidas con N-Boc y nitroalcanos dio como resultado rendimientos moderados a excelentes y enantioselectividades de buenas a excelentes de los productos. Curiosamente, la reacción nitro-Mannich catalizada por el complejo produce sin-β-nitroaminas, mientras que la mayoría de las demás metodologías enantioselectivas favorecen las anti-β-nitroaminas. Los autores informaron más tarde sobre una versión mejorada del protocolo y propusieron una lógica mecanicista para explicar la diastereoselectividad sin observada . [24]
Desde el inicio de la organocatálisis, se han publicado numerosos relatos de reacciones nitro-Mannich enantioselectivas organocatalizadas. [1] Estos incluyen ejemplos que utilizan catalizadores de base de Brønsted, catalizadores de ácido de Brønsted, catalizadores de donador de enlace de hidrógeno/base de Brønsted bifuncionales y catalizadores de transferencia de fase.
Los pequeños donantes de enlaces de hidrógeno de moléculas quirales pueden utilizarse como una herramienta poderosa para la síntesis enantioselectiva. [25] Estas entidades de bajo peso molecular que contienen marcos estructurales con motivos de donantes de enlaces de hidrógeno distintivos pueden catalizar una amplia gama de reacciones de formación de enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo, que se producen mediante la activación de los socios de reacción por parte de los donantes de enlaces de hidrógeno, así como mediante la organización de su disposición espacial. Esta área de la química orgánica recibió una atención limitada hasta el trabajo seminal de Jacobsen y Sigman [26] en el que informaron sobre una reacción de Strecker altamente enantioselectiva utilizando un organocatalizador donador de enlaces de hidrógeno :
Basándose en el trabajo de Jacobsen, se reconoció que los motivos donantes de enlaces de hidrógeno se pueden unir a través de un andamiaje quiral a fracciones básicas de Brønsted , creando una nueva clase de organocatalizadores bifuncionales (ver la figura conceptual a continuación). La incorporación de estas dos funcionalidades permite la activación simultánea del nucleófilo (a través de la desprotonación por la base de Brønsted) y el electrófilo (a través de la donación de enlaces de hidrógeno), lo que permite el desarrollo de nuevas reacciones enantioselectivas a través de nuevos modos de activación.
Basándose en este concepto, Takemoto y sus colaboradores informaron en 2003 sobre el primer organocatalizador bifuncional de tiourea donante de enlaces de hidrógeno/base de Brønsted 62 (véase más abajo). [27] Este organocatalizador, basado en el andamiaje de 1,2-trans-ciclohexanodiamina, imparte altos niveles de enantiocontrol en la adición de Michael de dimetilmalonato a una variedad de nitroestirenos. Después de este informe seminal, se desarrollaron muchos otros organocatalizadores bifuncionales derivados del andamiaje de alcaloide de cinchona , fácilmente disponible . El organocatalizador bifuncional derivado de quinidina 63 (informado por primera vez por Deng y sus colaboradores) actúa como un catalizador competente para las reacciones de adición de Michael. [28] En este sistema organocatalítico, se piensa que la interacción de enlaces de hidrógeno que surge del alcohol de quinolina es crucial para lograr altas enantioselectividades.
También las tioureas bifuncionales 64 y 65 , derivadas nuevamente de los alcaloides de la quina, son catalizadores muy eficaces en las reacciones de adición de Michael. [29] [30] [31] [32] La tiourea bifuncional 66 es capaz de impartir altos niveles de enantiocontrol en la reacción nitro-aldólica (Henry). [33] La tiourea bifuncional 66 difiere estructuralmente de las tioureas bifuncionales 64 y 65 , ya que la fracción de tiourea está unida al anillo de quinolina del andamiaje de la quina en lugar del estereocentro central . También se describen otros numerosos sistemas organocatalizadores bifuncionales, que amplían aún más el rango de reacciones que se pueden llevar a cabo utilizando organocatálisis de (tio)urea bifuncional. [25]
Este artículo incorpora texto de David Michael Barber disponible bajo la licencia CC BY 2.5.