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Reacción de Nitro-Mannich

La reacción de nitro-Mannich (o reacción de aza-Henry ) es la adición nucleofílica de un nitroalcano (o el anión nitronato correspondiente) a una imina , lo que resulta en la formación de una beta-nitroamina. [1] Con la reacción que implica la adición de un nucleófilo de carbono ácido a un doble enlace carbono-heteroátomo , la reacción de nitro-Mannich está relacionada con algunas de las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono más fundamentales en la química orgánica , incluida la reacción aldólica , [2] la reacción de Henry (reacción nitro-aldólica) [3] y la reacción de Mannich . [4]

Resumen de las adiciones nucleofílicas de enolato y nitronato a iminas y aldehídos/cetonas.
Resumen de las adiciones nucleofílicas de enolato y nitronato a iminas y aldehídos/cetonas.

Aunque se han llevado a cabo investigaciones exhaustivas sobre las reacciones mencionadas anteriormente, la reacción nitro-Mannich se ha estudiado en mucha menor medida a pesar de que se conoce desde hace más de 100 años. [5] La atención significativa solo comenzó a desarrollarse después del informe de Anderson y colaboradores a principios del siglo, [6] y desde entonces ha dado lugar a una amplia gama de metodologías novedosas. El interés en la reacción nitro-Mannich surge de la utilidad sintética de los productos de beta-nitroamina. Se pueden manipular aún más mediante varios métodos, incluida la eliminación reductora del grupo nitro que permite el acceso a monoaminas , la reducción del grupo nitro proporciona 1,2-diaminas y la conversión del grupo nitro en una funcionalidad carbonilo proporciona compuestos beta-aminocarbonílicos.

Ejemplos seleccionados de la utilidad sintética de las beta-nitroaminas sintetizadas mediante reacciones de nitro-Mannich.
Ejemplos seleccionados de la utilidad sintética de las beta-nitroaminas sintetizadas mediante reacciones de nitro-Mannich.

Historia

Primeros ejemplos de la reacción de Nitro-Mannich

La primera reacción de nitro-Mannich fue reportada por Henry en 1896. [5] En este informe, Henry describió la adición de nitroalcanos a una imina derivada de hemiaminal . La eliminación de agua forma in situ una imina , que luego reacciona con el grupo nitro (como un ion nitronato) para formar una beta-nitroamina que posteriormente puede reaccionar formando uno de los dos aductos. Aunque este es el primer informe de la reacción de nitro-Mannich, no se proporcionaron rendimientos de los productos.

Después del informe seminal de Henry, Mousset [7] y Duden [8] hicieron contribuciones al campo al estudiar la adición de nitroalcanos ramificados a hemiaminales utilizando los mismos procedimientos informados por Henry. Duden y sus colaboradores también revelaron un ejemplo de reducción del grupo nitro a una amina utilizando SnCl2 y HCl, lo que representa el primer uso de la reacción de nitro-Mannich para preparar poliaminas . El siguiente informe no apareció hasta 1931, [9] cuando Cerf de Mauny realizó un estudio exhaustivo del trabajo original de Henry utilizando hemiaminales. El alcance de la reacción se extendió a nitroalcanos de orden superior que proporcionaron una beta-nitroamina con excelentes rendimientos.

Las siguientes contribuciones aparecieron en 1946, cuando Senkus y Johnson informaron independientemente sobre sus estudios sobre la reacción nitro-Mannich. Senkus y colaboradores [10] ilustraron que los nitroalcanos pueden reaccionar con metanal (formaldehído) y aminas primarias sustituidas en presencia de sulfato de sodio ( Na2SO4 ) para producir una variedad de beta-nitroaminas sustituidas con rendimientos moderados a buenos. Cuando se utilizan sustratos de nitroalcano primario, se observó una doble adición del nitroalcano a la imina, pero esto podría evitarse empleando nitroalcanos secundarios. El estudio informado por Johnson y colaboradores [11] también empleó formaldehído, pero este se utilizó junto con una selección de aminas secundarias, proporcionando las beta-nitroaminas correspondientes con rendimientos moderados a buenos. Ambos autores también redujeron el grupo nitro a una funcionalidad amina utilizando níquel Raney.

Hasta este punto, todas las metodologías de nitro-Mannich reportadas habían utilizado iminas que se formaban in situ a partir de un aldehído y una amina. En 1950, Hurd y Strong reportaron [12] la primera reacción de nitro-Mannich usando una imina preformada. La exposición de una imina a un nitroalcano proporcionó beta-nitroaminas sustituidas en rendimientos moderados. Los rendimientos moderados obtenidos al usar la imina preformada posiblemente podrían atribuirse a una vía de descomposición competitiva de la imina o el producto.

Estas primeras metodologías nitro-Mannich han sido utilizadas por varios grupos para la síntesis de una variedad de productos heterocíclicos, nitroalquenos conjugados (a través de la eliminación del grupo amino) [13] [14] y dinitroaminas. [15]

Reacciones de nitro-Mannich no enantioselectivas

Aunque la reacción de nitro-Mannich permite el acceso a motivos de beta-nitroamina sintéticamente útiles, la falta de selectividad en su síntesis siguió siendo un problema significativo. El interés en el campo comenzó a aumentar considerablemente después de que Anderson y sus colaboradores informaron la primera reacción de nitro-Mannich acíclica diastereoselectiva . [6] Un nitroalcano y n -butillitio (nBuLi) se combinaron a -78 °C para dar los iones nitronato correspondientes. Luego se agregó una selección de iminas de N -PMB a la mezcla de reacción y después de extinguir con ácido acético , los productos de beta-nitroamina se obtuvieron con buenos rendimientos con diastereoselectividades moderadas a buenas.

Los autores convirtieron las beta-nitroaminas en 1,2-diaminas desprotegidas mediante un procedimiento de dos pasos. En primer lugar, el grupo nitro se redujo a aminas utilizando yoduro de samario , seguido de la eliminación de PMB en presencia de nitrato de amonio cérico (CAN). El mismo grupo informó posteriormente mejoras a esta metodología y amplió estos resultados preliminares en publicaciones posteriores. [16] [17]

En 2000, Anderson y colaboradores informaron sobre la reacción racémica de nitro-Mannich del nitronato protegido con TMS con iminas de N -PMB o N -PMP catalizada por Sc(OTf) 3 . [18] Los autores intentaron por primera vez la reacción de nitro-Mannich utilizando nitronatos de litio, sin embargo, no se formó ningún producto utilizando estas condiciones. Como resultado, el nitronato protegido con TMS se utilizó junto con trifluorometanosulfonato de escandio(III) [Sc(OTf) 3 ] (4 mol%) para producir los productos de beta-nitroamina en rendimientos moderados a excelentes para una gama de iminas protegidas con alquilo y arilo N -PMB y N -PMP.

Siguiendo el informe de Anderson, Qian y sus colaboradores describieron la reacción de nitro-Mannich catalizada por trifluorometanosulfonato de iterbio (III) [Yb (OiPr) 3 ] de N -sulfonil iminas y nitrometano. [19] Utilizando condiciones de reacción suaves, las β-nitroaminas que llevan sustituyentes arilo ricos en electrones y pobres en electrones se proporcionaron en excelentes rendimientos después de tiempos de reacción cortos.

Reacciones de nitro-Mannich enantioselectivas catalizadas por metales directos

La primera reacción de nitro-Mannich catalizada por metales enantioselectiva fue descrita por Shibasaki y colaboradores en 1999. [20] Los autores utilizaron un complejo heterobimetálico Yb/K ligado con binaftol para inducir el enantiocontrol en la reacción, proporcionando β-nitroaminas en rendimientos moderados a buenos con buenas enantioselectividades. Sin embargo, el nitrometano fue el único nitroalcano que se pudo utilizar con el complejo heterobimetálico y las reacciones fueron muy lentas (2,5–7 días) incluso cuando se utilizó una carga de catalizador relativamente alta de 20 mol%.

Basándose en el trabajo de Shibasaki, Jørgensen y colaboradores informaron sobre la reacción asimétrica de nitro-Mannich de nitroalcanos y un N-PMP-α-iminoésteres. [21] Catalizada por Cu(II)-BOX 52 y trietilamina (Et3N ) , la reacción produjo β-nitro-α-aminoésteres con buenos rendimientos y un excelente control enantioquímico (hasta 99% ee). La reacción tolera una selección de nitroalcanos, pero se limita exclusivamente a los N-PMP-α-iminoésteres. Los autores proponen que la reacción procede a través de la estructura de transición tipo silla, donde tanto el N-PMP-α-iminoéster como el anión nitronato se unen al complejo Cu(II)-BOX.

En 2007, Feng y sus colaboradores informaron que el CuOTf utilizado junto con el ligando de óxido N quiral mostrado y DIPEA es un sistema catalítico eficiente para la reacción de nitro-Mannich enantioselectiva de nitrometano con N-sulfonil iminas. [22] La combinación de todos los reactivos en THF a –40 °C dio como resultado la formación de β-nitroaminas con excelentes rendimientos (hasta 99%) y buenas enantioselectividades para una variedad de grupos arilos sustituidos. El complejo intermedio postulado es similar a la estructura de transición propuesta por Jørgensen y sus colaboradores, donde la especie de cobre ligada se une a la N-sulfonil imina. Se propone que existe una interacción de enlace de hidrógeno entre la amida NH y la especie de nitronato.

Casi al mismo tiempo que el informe de Feng, Shibasaki y sus colaboradores informaron sobre una de las reacciones nitro-Mannich enantioselectivas más exitosas, catalizada por el complejo heterobimetálico Cu/Sm mostrado. [23] La combinación de iminas protegidas con N-Boc y nitroalcanos dio como resultado rendimientos moderados a excelentes y enantioselectividades de buenas a excelentes de los productos. Curiosamente, la reacción nitro-Mannich catalizada por el complejo produce sin-β-nitroaminas, mientras que la mayoría de las demás metodologías enantioselectivas favorecen las anti-β-nitroaminas. Los autores informaron más tarde sobre una versión mejorada del protocolo y propusieron una lógica mecanicista para explicar la diastereoselectividad sin observada . [24]

Reacciones de nitro-Mannich enantioselectivas organocatalizadas

Desde el inicio de la organocatálisis, se han publicado numerosos relatos de reacciones nitro-Mannich enantioselectivas organocatalizadas. [1] Estos incluyen ejemplos que utilizan catalizadores de base de Brønsted, catalizadores de ácido de Brønsted, catalizadores de donador de enlace de hidrógeno/base de Brønsted bifuncionales y catalizadores de transferencia de fase.

Organocatálisis con base de Brønsted bifuncional/donante de enlaces de hidrógeno

Los pequeños donantes de enlaces de hidrógeno de moléculas quirales pueden utilizarse como una herramienta poderosa para la síntesis enantioselectiva. [25] Estas entidades de bajo peso molecular que contienen marcos estructurales con motivos de donantes de enlaces de hidrógeno distintivos pueden catalizar una amplia gama de reacciones de formación de enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo, que se producen mediante la activación de los socios de reacción por parte de los donantes de enlaces de hidrógeno, así como mediante la organización de su disposición espacial. Esta área de la química orgánica recibió una atención limitada hasta el trabajo seminal de Jacobsen y Sigman [26] en el que informaron sobre una reacción de Strecker altamente enantioselectiva utilizando un organocatalizador donador de enlaces de hidrógeno :

Basándose en el trabajo de Jacobsen, se reconoció que los motivos donantes de enlaces de hidrógeno se pueden unir a través de un andamiaje quiral a fracciones básicas de Brønsted , creando una nueva clase de organocatalizadores bifuncionales (ver la figura conceptual a continuación). La incorporación de estas dos funcionalidades permite la activación simultánea del nucleófilo (a través de la desprotonación por la base de Brønsted) y el electrófilo (a través de la donación de enlaces de hidrógeno), lo que permite el desarrollo de nuevas reacciones enantioselectivas a través de nuevos modos de activación.

Basándose en este concepto, Takemoto y sus colaboradores informaron en 2003 sobre el primer organocatalizador bifuncional de tiourea donante de enlaces de hidrógeno/base de Brønsted 62 (véase más abajo). [27] Este organocatalizador, basado en el andamiaje de 1,2-trans-ciclohexanodiamina, imparte altos niveles de enantiocontrol en la adición de Michael de dimetilmalonato a una variedad de nitroestirenos. Después de este informe seminal, se desarrollaron muchos otros organocatalizadores bifuncionales derivados del andamiaje de alcaloide de cinchona , fácilmente disponible . El organocatalizador bifuncional derivado de quinidina 63 (informado por primera vez por Deng y sus colaboradores) actúa como un catalizador competente para las reacciones de adición de Michael. [28] En este sistema organocatalítico, se piensa que la interacción de enlaces de hidrógeno que surge del alcohol de quinolina es crucial para lograr altas enantioselectividades.

También las tioureas bifuncionales 64 y 65 , derivadas nuevamente de los alcaloides de la quina, son catalizadores muy eficaces en las reacciones de adición de Michael. [29] [30] [31] [32] La tiourea bifuncional 66 es capaz de impartir altos niveles de enantiocontrol en la reacción nitro-aldólica (Henry). [33] La tiourea bifuncional 66 difiere estructuralmente de las tioureas bifuncionales 64 y 65 , ya que la fracción de tiourea está unida al anillo de quinolina del andamiaje de la quina en lugar del estereocentro central . También se describen otros numerosos sistemas organocatalizadores bifuncionales, que amplían aún más el rango de reacciones que se pueden llevar a cabo utilizando organocatálisis de (tio)urea bifuncional. [25]

Referencias

 Este artículo incorpora texto de David Michael Barber disponible bajo la licencia CC BY 2.5.

  1. ^ ab Noble, Adam; Anderson, James C. (8 de mayo de 2013). "Reacción de nitro-Mannich". Chemical Reviews . 113 (5): 2887–2939. doi :10.1021/cr300272t. ISSN  0009-2665. PMID  23461586.
  2. ^ R. Mahrwald, Reacciones aldólicas modernas; Wiley-VCH, Weinheim, 2004.
  3. ^ Luzzio, Frederick A. (febrero de 2001). "La reacción de Henry: ejemplos recientes". Tetrahedron . 57 (6): 915–945. doi :10.1016/S0040-4020(00)00965-0.
  4. ^ Kobayashi, Shu̅; Mori, Yuichiro; Fossey, John S.; Salter, Matthew M. (13 de abril de 2011). "Formación enantioselectiva catalítica de enlaces C−C por adición a iminas e hidrazonas: una actualización de diez años". Chemical Reviews . 111 (4): 2626–2704. doi :10.1021/cr100204f. ISSN  0009-2665. PMID  21405021.
  5. ^ por L. Henry, Bull. Acad. Roy. Bélgica 1896, 32, 33.
  6. ^ ab Adams, Harry; Anderson, James C.; Peace, Simon; Pennell, Andrew MK (diciembre de 1998). "La reacción de Nitro-Mannich y su aplicación a la síntesis estereoselectiva de 1,2-diaminas †". The Journal of Organic Chemistry . 63 (26): 9932–9934. doi :10.1021/jo981700d. ISSN  0022-3263.
  7. ^ T. Mousset, Bull. Acad. Roy. Bélgica 1901, 37, 622.
  8. ^ P. Duden, K. Bock, HJ Reid, química. Ber. 1905, 33, 2036.
  9. ^ (a) H. Cerf de Mauny, Toro. Soc. Chim. 1931, 4, 1451; (b) H. Cerf de Mauny, Bol. Soc. Chim. 1931, 4, 1460.
  10. ^ Senkus, Murray (enero de 1946). "Reacción de aminas alifáticas primarias con formaldehído y nitroparafinas*". Revista de la Sociedad Química Americana . 68 (1): 10–12. doi :10.1021/ja01205a004. ISSN  0002-7863.
  11. ^ (a) HG Johnson, J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 12; (b) HG Johnson, J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 14.
  12. ^ Hurd, Charles D.; Strong, James S. (octubre de 1950). "Condensación de nitroalcanos con anilos". Revista de la Sociedad Química Americana . 72 (10): 4813–4814. doi :10.1021/ja01166a510. ISSN  0002-7863.
  13. ^ Senkus, Murray (agosto de 1946). "La preparación de algunas hexahidropirimidinas a partir de nitroparafinas 1". Revista de la Sociedad Química Americana . 68 (8): 1611–1613. doi :10.1021/ja01212a073. ISSN  0002-7863.
  14. ^ Hirst, EL; Jones, JKN; Minahan, S.; Ochynski, FW; Thomas, AT; Urbanski, T. (1947). "172. La reacción de 1-nitropropano con formaldehído y amoníaco". Journal of the Chemical Society (Resumen) : 924–928. doi :10.1039/jr9470000924. ISSN  0368-1769.
  15. ^ Smiley, Robert A. (agosto de 1958). "Dinitroaminas y sus productos de reducción de la reacción de Mannich de nitrociclohexano con diaminas alifáticas o amoníaco". Revista de química orgánica . 23 (8): 1115–1117. doi :10.1021/jo01102a008. ISSN  0022-3263.
  16. ^ Anderson, James C.; Blake, Alexander J.; Howell, Gareth P.; Wilson, Claire (enero de 2005). "Alcance y limitaciones de la reacción de nitro-Mannich para la síntesis estereoselectiva de 1,2-diaminas". The Journal of Organic Chemistry . 70 (2): 549–555. doi :10.1021/jo048304h. ISSN  0022-3263. PMID  15651800.
  17. ^ Anderson, James; Chapman, Helen (5 de septiembre de 2006). "Amalgama de aluminio para la reducción de β-nitroaminas sensibles a 1,2-diaminas". Síntesis . 2006 (19): 3309–3315. doi :10.1055/s-2006-950229. ISSN  0039-7881.
  18. ^ Anderson, James C.; Peace, Simon; Pih, Steven (10 de octubre de 2000). "Resumen de ChemInform: La adición catalizada por ácido de Lewis de nitropropanoato de 1-trimetilsililo a iminas". ChemInform . 31 (41): no. doi :10.1002/chin.200041018.
  19. ^ Qian, Changtao; Gao, Feifeng; Chen, Ruifang (julio de 2001). "Yb(OiPr)3, un catalizador altamente eficiente para la reacción de nitro-Mannich". Tetrahedron Letters . 42 (28): 4673–4675. doi :10.1016/S0040-4039(01)00786-9.
  20. ^ Yamada, Ken-ichi; Harwood, Simon J.; Gröger, Harald; Shibasaki, Masakatsu (1999). "La primera reacción catalítica asimétrica de tipo nitro-Mannich promovida por un nuevo complejo heterobimetálico". Angewandte Chemie International Edition . 38 (23): 3504–3506. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(19991203)38:23<3504::AID-ANIE3504>3.0.CO;2-E. ISSN  1521-3773. PMID  10602222.
  21. ^ Nishiwaki, Nagatoshi; Knudsen, Kristian Rahbek; Gothelf, Kurt V.; Jørgensen, Karl Anker (2001). "Adición enantioselectiva catalítica de compuestos nitro a iminas: un enfoque simple para la síntesis de ésteres β-nitro-α-amino ópticamente activos". Angewandte Chemie International Edition . 40 (16): 2992–2995. doi :10.1002/1521-3773(20010817)40:16<2992::AID-ANIE2992>3.0.CO;2-3. ISSN  1521-3773. PMID  12203626.
  22. ^ Zhou, Hui; Peng, Dan; Qin, Bo; Hou, Zongrui; Liu, Xiaohua; Feng, Xiaoming (1 de diciembre de 2007). "Reacción de aza-Henry altamente enantioselectiva de iminas de N-tosilo catalizada por complejos de N,N'-dióxido−Cu(I)". Revista de química orgánica . 72 (26): 10302–10304. doi :10.1021/jo702200u. ISSN  0022-3263. PMID  18044933.
  23. ^ Handa, Shinya; Gnanadesikan, Vijay; Matsunaga, Shigeki; Shibasaki, Masakatsu (abril de 2007). "Reacciones de nitro-Mannich asimétricas catalíticas selectivas sin usando un complejo de base heterobimetálico Cu-Sm-Schiff". Revista de la Sociedad Química Americana . 129 (16): 4900–4901. doi :10.1021/ja0701560. ISSN  0002-7863. PMID  17394322.
  24. ^ Handa, Shinya; Gnanadesikan, Vijay; Matsunaga, Shigeki; Shibasaki, Masakatsu (7 de abril de 2010). "Catálisis bifuncional de metales de transición heterobimetálicos/metales de tierras raras: un complejo de base Cu/Sm/Schiff para la reacción de nitro-Mannich asimétrica catalítica selectiva Syn". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 132 (13): 4925–4934. doi :10.1021/ja100514y. ISSN  0002-7863. PMID  20218689.
  25. ^ ab Doyle, Abigail G.; Jacobsen, Eric N. (1 de diciembre de 2007). "Donadores de enlaces de hidrógeno de moléculas pequeñas en catálisis asimétrica". Chemical Reviews . 107 (12): 5713–5743. doi :10.1021/cr068373r. ISSN  0009-2665. PMID  18072808.
  26. ^ Sigman, Matthew S.; Jacobsen, Eric N. (mayo de 1998). "Catalizadores de base de Schiff para la reacción asimétrica de Strecker identificados y optimizados a partir de bibliotecas sintéticas paralelas". Revista de la Sociedad Química Americana . 120 (19): 4901–4902. doi :10.1021/ja980139y. ISSN  0002-7863.
  27. ^ (a) T. Okino, Y. Hoashi, Y. Takemoto, J. Am. Química. Soc. 2003 , 125, 12672; (b) T. Okino, Y. Hoashi, T. Furukawa, X. Xu, Y. Takemoto, J. Am. Química. Soc. 2005 , 127, 119.
  28. ^ Li, Hongming; Wang, Yi; Tang, Liang; Deng, Li (1 de agosto de 2004). "Adición conjugada altamente enantioselectiva de malonato y β-cetoéster a nitroalquenos: formación de enlaces C-C asimétricos con nuevos catalizadores orgánicos bifuncionales basados ​​en alcaloides de cinchona". Revista de la Sociedad Química Americana . 126 (32): 9906–9907. doi :10.1021/ja047281l. ISSN  0002-7863. PMID  15303849.
  29. ^ Ye, Jinxing; Dixon, Darren J.; Hynes, Peter S. (2005). "Adición de Michael organocatalítica enantioselectiva de ésteres de malonato a nitroolefinas utilizando derivados de cinconina bifuncionales". Chemical Communications (35): 4481–4483. doi :10.1039/b508833j. ISSN  1359-7345. PMID  16136258.
  30. ^ Li, Bang-Jing; Jiang, Lin; Liu, Min; Chen, Ying-Chun; Ding, Li-Sheng; Wu, Yong (2005). "Adición de Michael asimétrica de ariltioles a compuestos carbonílicos α,β-insaturados catalizada por organocatalizadores bifuncionales". Synlett . 2005 (4): 603–606. doi :10.1055/s-2005-863710. ISSN  0936-5214.
  31. ^ McCooey, Séamus H.; Connon, Stephen J. (7 de octubre de 2005). "Derivados de alcaloides de cinchona sustituidos con urea y tiourea como organocatalizadores bifuncionales altamente eficientes para la adición asimétrica de malonato a nitroalquenos: la inversión de la configuración en C9 mejora drásticamente el rendimiento del catalizador". Angewandte Chemie International Edition . 44 (39): 6367–6370. doi :10.1002/anie.200501721. ISSN  1433-7851. PMID  16136619.
  32. ^ Vakulya, Benedek; Varga, Szilárd; Csámpai, Antal; Soós, Tibor (mayo de 2005). "Adición conjugada altamente enantioselectiva de nitrometano a chalconas utilizando organocatalizadores de quina bifuncionales". Cartas Orgánicas . 7 (10): 1967–1969. doi :10.1021/ol050431s. ISSN  1523-7060. PMID  15876031.
  33. ^ Marcelli, Tommaso; van der Haas, Richard NS; van Maarseveen, Jan H.; Hiemstra, Henk (30 de enero de 2006). "Reacción de Henry organocatalítica asimétrica". Edición internacional Angewandte Chemie . 45 (6): 929–931. doi :10.1002/anie.200503724. ISSN  1433-7851. PMID  16429453.