Las ratas de laboratorio son cepas de la subespecie de rata Rattus norvegicus domestica (rata doméstica noruega) que se crían y mantienen para la investigación científica . Si bien se utilizan con menos frecuencia para la investigación que los ratones de laboratorio , las ratas han servido como un modelo animal importante para la investigación en psicología y ciencia biomédica . [1]
En la Europa del siglo XVIII , las ratas pardas salvajes ( Rattus norvegicus ) proliferaban y esta plaga impulsó la industria de la caza de ratas. Los cazadores de ratas no solo ganaban dinero atrapando a los roedores, sino también vendiéndolos como alimento o, más comúnmente, como cebo para ratas .
El hostigamiento de ratas era un deporte popular que consistía en llenar un hoyo con ratas y cronometrar el tiempo que tardaba un terrier en matarlas todas. Con el tiempo, la cría de ratas para estos concursos puede haber producido variaciones en el color, en particular las variedades albinas y encapuchadas . La primera vez que uno de estos mutantes albinos fue llevado a un laboratorio para un estudio fue en 1828 para un experimento sobre el ayuno . Durante los siguientes 30 años, las ratas se utilizaron para varios experimentos más y, finalmente, la rata de laboratorio se convirtió en el primer animal domesticado por razones puramente científicas. [2]
En Japón , durante el período Edo, la cría de ratas como mascotas era una práctica muy extendida , y en el siglo XVIII, Youso Tamanokakehashi (1775) y Chingan Sodategusa (1787) publicaron guías sobre la cría de ratas domésticas. Un análisis genético de 117 cepas de ratas albinas recogidas de todas partes del mundo, llevado a cabo por un equipo dirigido por Takashi Kuramoto en la Universidad de Kioto en 2012, mostró que los albinos descendían de ratas encapuchadas y que todos los albinos descendían de un único ancestro. [3] Como hay pruebas de que la rata encapuchada era conocida como la "rata japonesa" a principios del siglo XX, Kuramoto concluyó que una o más ratas encapuchadas japonesas podrían haber sido traídas a Europa o América y que una rata albina que surgió como producto de la cría de estas ratas encapuchadas era el ancestro común de todas las ratas de laboratorio albinas que se utilizan en la actualidad. [3]
La rata se utilizó tempranamente en la investigación de laboratorio en cinco áreas: WS Small sugirió que la tasa de aprendizaje podría medirse con ratas en un laberinto ; una sugerencia empleada por John B. Watson para su disertación de doctorado en 1903. [4] La primera colonia de ratas en América utilizada para la investigación nutricional fue iniciada en enero de 1908 por Elmer McCollum [5] y luego, los requisitos nutritivos de las ratas fueron utilizados por Thomas Burr Osborne y Lafayette Mendel para determinar los detalles de la nutrición proteica . La función reproductiva de las ratas fue estudiada en el Instituto de Biología Experimental de la Universidad de California, Berkeley por Herbert McLean Evans y Joseph A. Long. [6] La genética de las ratas fue estudiada por William Ernest Castle en el Instituto Bussey de la Universidad de Harvard hasta que cerró en 1994. Las ratas han sido utilizadas durante mucho tiempo en la investigación del cáncer ; por ejemplo, en el Instituto Crocker para la Investigación del Cáncer . [7]
La importancia histórica de esta especie para la investigación científica se refleja en la cantidad de literatura sobre ella: aproximadamente un 50% más que la que se ha publicado sobre ratones de laboratorio . [2] Las ratas de laboratorio suelen ser sometidas a disección o microdiálisis para estudiar los efectos internos sobre los órganos y el cerebro, como en el caso de la investigación sobre el cáncer o la farmacología . Las ratas de laboratorio que no son sacrificadas pueden ser sacrificadas o, en algunos casos, convertirse en mascotas .
Las ratas domésticas se diferencian de las ratas salvajes (varias spp. de Rodentia ) en muchos aspectos: son más tranquilas y significativamente menos propensas a morder, pueden tolerar un mayor hacinamiento, se reproducen antes y producen más crías, y sus cerebros , hígados , riñones , glándulas suprarrenales y corazones son más pequeños.
Los científicos han criado muchas cepas o "líneas" de ratas específicamente para la experimentación. La mayoría derivan de la rata albina Wistar , que todavía se utiliza ampliamente. Otras cepas comunes son las cepas albinas Sprague Dawley , Fischer 344, [8] Holtzman, Long-Evans y Lister de capucha negra. También existen cepas endogámicas , pero no se utilizan tan comúnmente como los ratones endogámicos.
Gran parte del genoma de Rattus norvegicus ha sido secuenciado . [9] En octubre de 2003, los investigadores lograron clonar dos ratas de laboratorio mediante transferencia nuclear . Este fue el primero de una serie de avances que han comenzado a hacer que las ratas sean manejables como sujetos de investigación genética , aunque todavía están por detrás de los ratones, que se prestan mejor a las técnicas de células madre embrionarias que se utilizan típicamente para la manipulación genética . Muchos investigadores que desean rastrear observaciones sobre el comportamiento y la fisiología hasta los genes subyacentes consideran que los aspectos de estos en las ratas son más relevantes para los humanos y más fáciles de observar que en los ratones, lo que da impulso al desarrollo de técnicas de investigación genética aplicables a las ratas.
Un estudio de 1972 comparó neoplasias en ratas Sprague Dawley de seis proveedores comerciales diferentes y encontró diferencias altamente significativas en la incidencia de tumores endocrinos y mamarios . Incluso hubo variaciones significativas en la incidencia de tumores de médula suprarrenal entre ratas de la misma fuente criadas en diferentes laboratorios. Todos los tumores testiculares, menos uno , se dieron en ratas de un solo proveedor. Los investigadores encontraron que la incidencia de tumores en ratas Sprague Dawley de diferentes proveedores variaba tanto entre sí como entre las otras cepas de ratas. Los autores del estudio "subrayaron la necesidad de extremar la cautela en la evaluación de estudios de carcinogenicidad realizados en diferentes laboratorios y/o en ratas de diferentes fuentes". [10]
Durante el racionamiento de alimentos debido a la Segunda Guerra Mundial , los biólogos británicos comieron ratas de laboratorio, machacadas. [11] [12] [13] [14] [15] [16]
Los científicos también han dedicado tiempo a estudiar la termorregulación de la cola de la rata en la investigación. La cola de la rata funciona como un intercambiador de calor variable. El flujo sanguíneo de la cola permite que se produzca la termorregulación porque está bajo el control de los nervios vasoconstrictores simpáticos. [17] La vasodilatación se produce cuando la temperatura de la cola aumenta, lo que provoca la pérdida de calor. La vasoconstricción se produce cuando la temperatura de la cola disminuye, lo que permite conservar el calor. La termorregulación en la cola de la rata se ha utilizado para estudiar el metabolismo. [18]
Una " cepa ", en referencia a los roedores, es un grupo en el que todos los miembros son, en la medida de lo posible, genéticamente idénticos. En las ratas, esto se logra mediante la endogamia . Al tener este tipo de población, es posible realizar experimentos sobre el papel de los genes o realizar experimentos que excluyan las variaciones en la genética como factor. Por el contrario, las poblaciones " exogámicas " se utilizan cuando no son necesarios genotipos idénticos o se requiere una población con variación genética, y a estas ratas generalmente se las denomina "cepas" en lugar de "cepas". [19] [20]
La rata Wistar es una rata albina exógena. Esta raza fue desarrollada en el Instituto Wistar en 1906 para su uso en investigación biológica y médica, y es notablemente la primera rata desarrollada para servir como organismo modelo en una época en la que los laboratorios utilizaban principalmente al ratón doméstico ( Mus musculus ). Más de la mitad de todas las cepas de ratas de laboratorio descienden de la colonia original establecida por el fisiólogo Henry Herbert Donaldson , el administrador científico Milton J. Greenman y la investigadora genética/embrióloga Helen Dean King . [21] [22] [23]
La rata Wistar es actualmente una de las ratas más populares para la investigación en laboratorio. Se caracteriza por su cabeza ancha, orejas largas y una cola que siempre es menor que la longitud del cuerpo. La Sprague Dawley y la Long-Evans se desarrollaron a partir de las Wistar. Las Wistar son más activas que otras como las Sprague Dawley. La rata espontáneamente hipertensa y la Lewis son otras cepas conocidas desarrolladas a partir de las Wistar.
La rata Long-Evans es una rata exógena desarrollada por Long y Evans en 1915 mediante el cruce de varias hembras Wistar con un macho gris salvaje. Las ratas Long-Evans son blancas con capucha negra, o en ocasiones blancas con capucha marrón. Se utilizan como organismo modelo multipropósito , con frecuencia en la investigación del comportamiento, especialmente en la investigación del alcohol. Las Long-Evans consumen alcohol a un ritmo mucho mayor en comparación con otras cepas, por lo que requieren menos tiempo para estos estudios de comportamiento. [ cita requerida ]
La Sprague Dawley es una raza de rata albina multipropósito exógena que se utiliza ampliamente en la investigación médica y nutricional. [24] [25] [26] [27] Su principal ventaja es su tranquilidad y facilidad de manejo. [28] Esta raza de rata fue producida por primera vez por las granjas Sprague Dawley (que luego se convertirían en Sprague Dawley Animal Company ) en Madison, Wisconsin , en 1925. El nombre originalmente estaba compuesto por un guión, aunque el estilo de marca actual (Sprague Dawley, la marca comercial utilizada por Envigo ) no lo está. El tamaño promedio de la camada de la rata Sprague Dawley es de 11,0. [29]
Estas ratas suelen tener una cola más larga en proporción a la longitud de su cuerpo que las ratas Wistar. Se utilizaron en el caso Séralini , donde se afirmó que el herbicida RoundUp aumentaba la aparición de tumores en estas ratas. Sin embargo, como se sabe que estas ratas desarrollan tumores a un ritmo elevado (y muy variable), se consideró que el estudio tenía defectos de diseño y sus hallazgos no estaban fundamentados. [30]
La rata de cría biológica (también conocida como rata propensa a la diabetes de cría biológica o rata BBDP) es una cepa endogámica que desarrolla espontáneamente diabetes tipo 1 autoinmune . Al igual que los ratones NOD , las ratas de cría biológica se utilizan como modelo animal para la diabetes tipo 1. La cepa recapitula muchas de las características de la diabetes tipo 1 humana y ha contribuido en gran medida a la investigación de la patogénesis de la diabetes tipo 1. [31]
La rata Brattleboro es una cepa que fue desarrollada por Henry A. Schroeder y el técnico Tim Vinton en West Brattleboro , Vermont, a partir de 1961, para la Facultad de Medicina de Dartmouth . Tiene una mutación genética natural que hace que los especímenes no puedan producir la hormona vasopresina , que ayuda a controlar la función renal. Las ratas estaban siendo criadas para su uso en laboratorio por Henry Schroeder y el técnico Tim Vinton, quienes notaron que la camada de 17 crías bebía y orinaba en exceso.
Las ratas de laboratorio sin pelo proporcionan a los investigadores datos valiosos sobre sistemas inmunológicos comprometidos y enfermedades renales genéticas. Se estima que hay más de 25 genes que causan la falta de pelo recesiva en ratas de laboratorio. [32] Los más comunes se denominan rnu (Rowett nude), fz (fuzzy) y shn (shorn).
La rata Lewis fue desarrollada por Margaret Lewis a partir de la estirpe Wistar a principios de los años 50. Entre sus características se incluyen la coloración albina, el comportamiento dócil y la baja fertilidad. [36] La rata Lewis padece varias patologías espontáneas: en primer lugar, puede sufrir una alta incidencia de neoplasias, y la esperanza de vida de la rata está determinada principalmente por esto. Las más comunes son los adenomas de la hipófisis y los adenomas/adenocarcinomas de la corteza suprarrenal en ambos sexos, los tumores de la glándula mamaria y los carcinomas endometriales en las hembras, y los adenomas/adenocarcinomas de células C de la glándula tiroides y los tumores del sistema hematopoyético en los machos. En segundo lugar, las ratas Lewis son propensas a desarrollar una leucemia linfática espontánea trasplantable. Por último, cuando son de edad avanzada, a veces desarrollan esclerosis glomerular espontánea. [36]
Las aplicaciones de investigación incluyen investigación de trasplantes, artritis e inflamación inducidas, encefalitis alérgica experimental y diabetes inducida por STZ. [37] [36]
La rata del Real Colegio de Cirujanos (o rata RCS) es el primer animal conocido con degeneración retiniana hereditaria. Aunque el defecto genético no se conocía durante muchos años, se identificó en el año 2000 como una mutación en el gen MERTK. Esta mutación da como resultado una fagocitosis defectuosa de los segmentos externos de los fotorreceptores por parte del epitelio pigmentario de la retina. [38]
La rata temblorosa Kawasaki (SRK) es un mutante autosómico recesivo que tiene una pequeña deleción en el gen RELN (reelina). [39] Esto da como resultado una menor expresión de la proteína reelina, esencial para la laminación adecuada de la corteza y el desarrollo del cerebelo . Su fenotipo es similar al del ratón reeler , ampliamente investigado . La rata temblorosa Kawasaki fue descrita por primera vez en 1988. [40] Esta y la rata Lewis son cepas bien conocidas desarrolladas a partir de ratas Wistar.
La rata Zucker fue criada para ser un modelo genético para la investigación sobre la obesidad y la hipertensión. Su nombre se debe a Lois M. Zucker y Theodore F. Zucker, investigadores pioneros en el estudio de la genética de la obesidad. Hay dos tipos de rata Zucker: una rata Zucker delgada, denotada como el rasgo dominante (Fa/Fa) o (Fa/fa); y la rata Zucker característicamente obesa (o gorda) o rata Zucker diabética gorda (rata ZDF), que en realidad es un rasgo recesivo (fa/fa) del receptor de leptina , capaz de pesar hasta 1 kilogramo (2,2 lb), más del doble del peso promedio. [41] [42] [43]
Las ratas Zucker obesas tienen altos niveles de lípidos y colesterol en su torrente sanguíneo, son resistentes a la insulina sin ser hiperglucémicas y ganan peso debido a un aumento tanto del tamaño como del número de células grasas . [44] La obesidad en las ratas Zucker está relacionada principalmente con su naturaleza hiperfágica y su hambre excesiva; sin embargo, la ingesta de alimentos no explica completamente la hiperlipidemia ni la composición corporal general. [42] [44]
Una rata knockout (también escrita knock out o knock-out ) es una rata modificada genéticamente con un solo gen desactivado a través de una mutación dirigida . Las ratas knockout pueden imitar enfermedades humanas y son herramientas importantes para estudiar la función genética y para el descubrimiento y desarrollo de fármacos. La producción de ratas knockout se volvió técnicamente factible en 2008, a través del trabajo financiado con $120 millones en fondos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) a través del Consorcio del Proyecto de Secuenciación del Genoma de la Rata , y el trabajo realizado por los miembros del Consorcio de Ratas Knock Out (KORC). Los modelos de enfermedades de ratas knockout para la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la hipertensión y la diabetes , utilizando tecnología de nucleasa de dedos de zinc , están siendo comercializados por SAGE Labs.
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