Por lo general, el pseudoxantoma elástico afecta primero la piel, a menudo en la infancia o la adolescencia temprana. [7] Se forman pequeñas lesiones papulares amarillentas y la laxitud cutánea afecta principalmente el cuello, las axilas , la ingle y los pliegues flexores (las partes internas de los codos y las rodillas). [3] [8] La piel puede volverse laxa y redundante. Muchas personas tienen "pliegues mentales oblicuos" (surcos horizontales del mentón). [9] Las lesiones son asintomáticas y tienen un patrón estocástico de crecimiento y propagación. [10]
Manifestaciones oculares
El PXE afecta primero a la retina a través de una formación de hoyuelos en la membrana de Bruch (una membrana delgada que separa la capa rica en vasos sanguíneos de la capa pigmentada de la retina ), que solo es visible durante los exámenes oftalmológicos . [11] Esto se llama peau d'orange (un término francés que significa "piel de naranja"). Finalmente, la mineralización de las fibras elásticas en la membrana de Bruch crea grietas llamadas vetas angioides que irradian desde el nervio óptico. Las vetas angioides en sí mismas no causan distorsión de la visión, incluso si cruzan hacia el área foveal. Este síntoma está presente en casi todos los pacientes con PXE y generalmente se nota unos años después de la aparición de las lesiones cutáneas. Estas grietas pueden permitir que pequeños vasos sanguíneos que originalmente estaban retenidos por la membrana de Bruch penetren en la retina. Estos vasos sanguíneos a veces tienen fugas y estas hemorragias retinianas pueden provocar la pérdida de la visión central. La pérdida de visión es un problema importante en muchos pacientes con PXE. [12] [3] [4]
Además, los pacientes con PXE tienen un mayor riesgo de desarrollar drusas en la cabeza del nervio óptico (ONH), que son lesiones calcificadas dentro del nervio óptico. Se debe considerar un control cuidadoso para prevenir complicaciones adicionales, como la oclusión de la arteria retiniana y la neuropatía óptica. [13]
Manifestaciones cardiovasculares
La PXE es causada por la mineralización en los tejidos conectivos, principalmente en la piel, los ojos y los vasos sanguíneos. [14] Como resultado de la acumulación mineralizada en la pared vascular, los pacientes pueden tener un mayor riesgo de claudicación intermitente , una afección en la que el ejercicio induce dolor tipo calambres en la pierna, [15] y enfermedad arterial periférica [14] Las oclusiones en las arterias cerebrales pueden provocar un flujo sanguíneo reducido o bloqueado, lo que resulta en complicaciones graves que incluyen ataque isquémico transitorio (AIT) y accidente cerebrovascular . De manera similar, pueden desarrollarse bloqueos en el sistema circulatorio coronario, también llamado enfermedad de la arteria coronaria , que conducen a angina e infarto de miocardio (ataque cardíaco). [16] La isquemia cerebral en la PXE es causada por una enfermedad oclusiva de vasos pequeños.
Otras manifestaciones
Aunque no se sabe mucho acerca de las posibles manifestaciones gastroenterológicas, el sangrado gastrointestinal es un síntoma raro y generalmente implica sangrado del estómago .
Otras complicaciones neurológicas raras pueden incluir aneurismas intracraneales y hemorragias subaracnoideas e intracerebrales. [17]
El 80% de los casos clínicos de pseudoxantoma elástico presentan mutaciones detectables en el gen ABCC6 . [18] [19] [20] [21] Se han descrito mutaciones en casi todas las partes del gen, de todos los tipos (sin sentido, sin sentido, alteración de empalme, inserción, pequeña deleción o gran deleción). Aunque se han descrito casos de herencia autosómica dominante , la herencia es típicamente autosómica recesiva (ambos padres deben ser portadores y existe un 25% de posibilidades de que un niño herede ambas copias anormales del gen y, por lo tanto, desarrolle la enfermedad). [3]
Se encontró un fuerte vínculo genético con mutaciones en el gen ABCC6 , que codifica para la proteína ABCC6, que es un transportador de membrana de la gran familia de transportadores de casete de unión a ATP . La proteína se expresa en la mayoría de los órganos, pero principalmente en el hígado y el riñón . ABCC6 media la liberación de ATP en el hígado. Esta es la principal fuente de pirofosfato circulante (PPi), y las personas afectadas por PXE tienen niveles plasmáticos de PPi fuertemente reducidos, lo que explica su trastorno de mineralización. [22] Un estudio sugirió que las mutaciones que causan la ausencia total de una proteína ABCC6 causaban una enfermedad más grave, [23] pero esto no pudo confirmarse en una serie de casos posterior. [24] Dadas las variaciones en la edad de aparición y la gravedad, es probable que otros factores de riesgo desconocidos (genéticos, ambientales y de estilo de vida) puedan estar involucrados. [3]
La aterosclerosis prematura también se asocia con mutaciones en el gen ABCC6 , incluso en aquellos sin PXE. [25] Se ha descrito un síndrome casi indistinguible del PXE hereditario en pacientes con hemoglobinopatías ( enfermedad de células falciformes y talasemia ) a través de un mecanismo poco comprendido. [3] Además, parece haber otro síndrome similar al PXE con un fenotipo similar pero como resultado de problemas con otro gen, la gamma-glutamil carboxilasa . [26] Las mutaciones en ABCC6 también pueden causar calcificación arterial generalizada de la infancia. [27] En algunos casos de PXE, no se pueden encontrar mutaciones en ABCC6 , y otros genes como ENPP1 pueden estar implicados. [28]
Fisiopatología
En la PXE, hay mineralización (acumulación de calcio y otros minerales) y fragmentación de las fibras que contienen elastina en el tejido conectivo , pero principalmente en la capa medialminar de la dermis, la membrana de Bruch y las arterias de tamaño medio . [29] Estudios recientes han confirmado que la PXE es una enfermedad metabólica y que sus características surgen porque los metabolitos de la vitamina K no pueden llegar a los tejidos periféricos. [30] Los niveles bajos de PPi causan mineralización en los tejidos periféricos. [22]
Diagnóstico
Histopatología del pseudoxantoma elástico: fragmentación y calcificación de las fibras elásticas mediodérmicas en la tinción con rojo alizarina. [31]
Los criterios de diagnóstico para el PXE son la apariencia típica de la biopsia de piel y la presencia de estrías angioides en la retina. Los criterios se establecieron por consenso de médicos e investigadores en la reunión de investigación bienal de 2010 del Consorcio de Investigación del PXE. [32] y se confirmaron en la reunión de 2014 [33]. Estos criterios de consenso establecen que el PXE definitivo se caracteriza por dos mutaciones patogénicas en el ABCC6 o hallazgos oculares (estrías angioides > 1 DD o piel de naranja en un individuo <20 años de edad junto con hallazgos en la piel):
Pápulas y placas pseudoxantomatosas características en el cuello o en los pliegues flexores. [ cita requerida ]
Cambios histopatológicos diagnósticos en la piel lesionada: fibras elásticas calcificadas en la dermis media e inferior, confirmadas por tinción de calcio positiva [ cita requerida ]
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico diferencial Elastólisis dérmica papilar tipo PXE : pequeñas pápulas de color carne en la región del cuello. [31]Histopatología de la elastólisis dérmica papilar tipo PXE: pérdida de fibras elásticas en la dermis papilar y patrón anormal en la dermis reticular (flecha) [31]
Tratamiento
No existe ningún tratamiento confirmado que interfiera directamente con el proceso de la enfermedad. [5] [6]
La cirugía estética para eliminar el exceso de piel se ha utilizado para mejorar la apariencia estética en pacientes con PXE [5] pero debido a la naturaleza no mortal de estos síntomas, se debe utilizar con precaución. [6]
Para limitar los síntomas cardiovasculares, se recomienda la reducción de los factores de riesgo cardiovascular mediante cambios en el estilo de vida. [6] En general, los médicos recomiendan evitar los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) que aumentan el riesgo de sangrado, como la aspirina y el ibuprofeno para prevenir el sangrado ocular y gastrointestinal. [6]
Anteriormente, se intentó restringir el calcio en la dieta sin ningún beneficio y, de hecho, aceleró la mineralización en ratones. [34] Hay una serie de tratamientos potenciales que se están probando actualmente o que acaban de ser probados, incluidos el magnesio, [35] el etidronato, [36] el PPi, [37] y los inhibidores de la fosfatasa alcalina no específicos de los tejidos. [38]
Dado que las mutaciones heterocigotas del gen ABCC6 producen pocos síntomas de PXE, esta enfermedad es candidata a la terapia génica . Se han realizado algunos experimentos iniciales de prueba de concepto en ratones que han aliviado algunos de los síntomas de PXE, pero como ocurre con todos los tratamientos de terapia génica, hay muchos obstáculos que deben superarse, entre ellos, asegurar que el tratamiento sea duradero y reducir el riesgo de mutagénesis insercional y reacciones inmunitarias graves. [6]
Epidemiología
La prevalencia reportada de pseudoxantoma elástico es de aproximadamente 1:25.000. Las mujeres tienen el doble de probabilidades de verse afectadas que los hombres. La enfermedad se presenta en todas las etnias, pero los afrikaners tienen más probabilidades de tener PXE como resultado de un efecto fundador (es decir, una prevalencia más alta en el pequeño grupo de personas de las que descienden los afrikaners). [39]
Historia
La primera descripción del PXE que lo distinguió de otras afecciones xantómicas fue realizada por el Dr. Ferdinand-Jean Darrier en 1896. [40] El epónimo "síndrome de Grönblad-Strandberg" se utiliza en la literatura más antigua, en honor a dos médicos que hicieron más descubrimientos en las manifestaciones de la enfermedad. [41]
La PXE tiene la distinción de ser la única enfermedad en la que un profano es el descubridor del gen mutado. La mutación del gen ABCC6 fue descubierta simultáneamente por cuatro equipos de investigación, todos los cuales publicaron al mismo tiempo. Los investigadores principales fueron (en orden de fecha de publicación): Jouni Uitto, [18] Arthur Bergen, [19] Charles Boyd, [20] y Klaus Lindpainter. [21] El gen fue patentado por Charles D. Boyd, Katalin Csiszar, Olivier LeSaux, Zsolt Urban, Sharon Terry, y asignado a PXE International por estos co-inventores. Entre la presentación de la solicitud y 2013, cuando la Corte Suprema de los Estados Unidos declaró que los genes no pueden ser patentados. [42] PXE International otorgó la licencia del gen libremente a cualquier laboratorio para pruebas clínicas e investigación. PXE International continúa teniendo y manteniendo otras patentes (patentes de diagnóstico y tratamiento). [43] [44]
PXE International, una organización de apoyo, fue fundada en 1995 por Patrick y Sharon Terry , [45] [46] [47] [48] tras el diagnóstico de sus dos hijos. Tiene un registro de 4.600 personas afectadas.
Imágenes
Pseudoxantoma elástico del cuello posterolateral.
Pseudoxantoma elástico del pliegue axilar izquierdo.
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Enlaces externos
PXE internacional
pxe en NIH / UW GeneTests
Pseudoxantoma elástico en NLM Genetics Home Reference