Las proteínas ancladas a lípidos (también conocidas como proteínas ligadas a lípidos ) son proteínas ubicadas en la superficie de la membrana celular [ ¿de qué? ] que están unidos covalentemente a lípidos incrustados dentro de la membrana celular. Estas proteínas se insertan y asumen un lugar en la estructura bicapa de la membrana junto con colas de ácidos grasos similares . La proteína anclada a lípidos puede ubicarse a ambos lados de la membrana celular. Por tanto, el lípido sirve para anclar la proteína a la membrana celular. [1] [2] Son un tipo de proteolípidos .
Los grupos de lípidos desempeñan un papel en la interacción de las proteínas y pueden contribuir a la función de la proteína a la que están unidos. [2] Además, el lípido sirve como mediador de asociaciones de membrana o como determinante de interacciones proteína-proteína específicas. [3] Por ejemplo, los grupos de lípidos pueden desempeñar un papel importante en el aumento de la hidrofobicidad molecular . Esto permite la interacción de proteínas con membranas celulares y dominios proteicos . [4] En un papel dinámico [ se necesita aclaración ] , la lipidación puede secuestrar una proteína lejos de su sustrato para inactivar la proteína y luego activarla mediante la presentación del sustrato .
En general, existen tres tipos principales de proteínas ancladas a lípidos que incluyen proteínas preniladas , proteínas grasas aciladas y proteínas unidas a glicosilfosfatidilinositol (GPI) . [2] [5] Una proteína puede tener múltiples grupos de lípidos unidos covalentemente, pero [ se necesita aclaración ] el sitio donde los lípidos se unen a la proteína depende tanto del grupo de lípidos como de la proteína. [2]
Las proteínas preniladas son proteínas con polímeros de isopreno hidrófobos unidos covalentemente (es decir, hidrocarburos ramificados de cinco carbonos [6] ) en residuos de cisteína de la proteína. [2] [3] Más específicamente, estos grupos isoprenoides, generalmente farnesilo (15 carbonos) y geranilgeranilo (20 carbonos), están unidos a la proteína mediante enlaces tioéter en los residuos de cisteína cerca del terminal C de la proteína. [3] [4] Esta prenilación de cadenas lipídicas a proteínas facilita su interacción con la membrana celular. [1]
El motivo de prenilación “caja CaaX” es el sitio de prenilación más común en las proteínas, es decir, el sitio donde se unen covalentemente farnesilo o geranilgeranilo. [2] [3] En la secuencia del cuadro CaaX, la C representa la cisteína que está prenilada, la A representa cualquier aminoácido alifático y la X determina el tipo de prenilación que ocurrirá. Si la X es Ala, Met, Ser o Gln, la proteína se farnesilará mediante la enzima farnesiltransferasa y si la X es una Leu, entonces la proteína se geranilgeranilará mediante la enzima geranilgeraniltransferasa I. [3] [4] Ambas enzimas son similares y cada una contiene dos subunidades. [7]
Las proteínas preniladas son particularmente importantes para el crecimiento, la diferenciación y la morfología de las células eucariotas. [7] Además, la prenilación de proteínas es una modificación postraduccional reversible de la membrana celular. Esta interacción dinámica de las proteínas preniladas con la membrana celular es importante para sus funciones de señalización y, a menudo, está desregulada en procesos patológicos como el cáncer. [8] Más específicamente, Ras es la proteína que se somete a prenilación a través de la farnesiltransferasa y cuando se activa puede activar genes implicados en el crecimiento y la diferenciación celular. Por tanto, la hiperactivación de la señalización de Ras puede provocar cáncer. [9] La comprensión de estas proteínas preniladas y sus mecanismos ha sido importante para los esfuerzos de desarrollo de fármacos para combatir el cáncer. [10] Otras proteínas preniladas incluyen miembros de las familias Rab y Rho, así como láminas . [7]
Algunas cadenas de prenilación importantes que participan en la vía metabólica de la HMG-CoA reductasa [1] son el geranilgeraniol , el farnesol y el dolicol . Estos polímeros de isopreno (por ejemplo, pirofosfato de geranilo y pirofosfato de farnesilo ) participan en las condensaciones a través de enzimas como la preniltransferasa que eventualmente se cicla para formar colesterol . [2]
Las proteínas grasas aciladas son proteínas que han sido modificadas postraduccionalmente para incluir la unión covalente de ácidos grasos en ciertos residuos de aminoácidos. [11] [12] Los ácidos grasos más comunes que están unidos covalentemente a la proteína son el ácido mirístico saturado (14 carbonos) y el ácido palmítico (16 carbonos). Las proteínas se pueden modificar para que contengan uno o ambos de estos ácidos grasos. [11]
La N -miristoilación (es decir, la unión del ácido mirístico) es generalmente una modificación proteica irreversible que ocurre típicamente durante la síntesis de proteínas [11] [13] en la que el ácido mirisítico se une al grupo α-amino de un residuo de glicina N-terminal a través de un enlace amida . [2] [12] Esta reacción es facilitada por la N -miristoiltransferasa . Estas proteínas generalmente comienzan con una secuencia Met - Gly y con una serina o treonina en la posición 5. [11] Las proteínas que han sido miristoiladas están involucradas en la cascada de transducción de señales , las interacciones proteína-proteína y en los mecanismos que regulan la función y el direccionamiento de las proteínas. [13] Un ejemplo en el que la miristoilación de una proteína es importante es en la apoptosis , muerte celular programada. Después de miristoilar la proteína BH3, agonista de la muerte del dominio de interacción (Bid), dirige la proteína para que se mueva a la membrana mitocondrial para liberar citocromo c , lo que finalmente conduce a la muerte celular. [14] Otras proteínas que están miristoiladas y que participan en la regulación de la apoptosis son la actina y la gelsolina .
La S-palmitoilación (es decir, unión de ácido palmítico) es una modificación proteica reversible en la que un ácido palmítico se une a un residuo de cisteína específico mediante un enlace tioéster . [2] [11] El término S-acilación también se puede utilizar cuando otras cadenas de ácidos grasos medianas y largas también están unidas a proteínas palmitoiladas. No se ha identificado una secuencia consenso para la palmitoilación de proteínas. [11] Las proteínas palmitoiladas se encuentran principalmente en el lado citoplasmático de la membrana plasmática, donde desempeñan un papel en la señalización transmembrana. El grupo palmitoilo puede eliminarse mediante palmitoil tioesterasas. Se cree que esta palmitoilación inversa puede regular la interacción de la proteína con la membrana y, por tanto, desempeñar un papel en los procesos de señalización. [2] Además, esto permite la regulación de la localización, estabilidad y tráfico subcelular de proteínas. [15] Un ejemplo en el que la palmitoilación de una proteína desempeña un papel en las vías de señalización celular es la agrupación de proteínas en la sinapsis . Cuando la proteína de densidad postsináptica 95 (PSD-95) está palmitoilada, se restringe a la membrana y le permite unirse y agrupar canales iónicos en la membrana postsináptica . Por tanto, la palmitoilación puede desempeñar un papel en la regulación de la liberación de neurotransmisores. [dieciséis]
La palmitoilación media la afinidad de una proteína por las balsas lipídicas y facilita la agrupación de proteínas. [17] La agrupación puede aumentar la proximidad de dos moléculas. Alternativamente, la agrupación puede secuestrar una proteína de un sustrato. Por ejemplo, la palmitoilación de la fosfolipasa D (PLD) secuestra la enzima de su sustrato fosfatidilcolina. Cuando los niveles de colesterol disminuyen o los niveles de PIP2 aumentan, la localización mediada por palmitato se altera, la enzima viaja a PIP2 donde encuentra su sustrato y se activa mediante la presentación del sustrato . [18] [19] [20]
Las proteínas ancladas a glicosilfosfatidilinositol (proteínas ancladas a GPI) están unidas a un grupo molecular complejo GPI mediante un enlace amida al grupo carboxilo C-terminal de la proteína . [21] Este complejo GPI consta de varios componentes principales que están todos interconectados: una fosfoetanolamina , un tetrasacárido lineal (compuesto por tres manosas y un glucosaminilo) y un fosfatidilinositol . [22] El grupo fosfatidilinositol está unido glicosídicamente a la glucosamina no N-acetilada del tetrasacárido. Luego se forma un enlace fosfodiéster entre la manosa en el extremo no reductor (del tetrasacárido) y la fosfoetanolamina . La fosfoetanolamina se une entonces con una amida al extremo C del grupo carboxilo de la proteína respectiva. [2] La unión de GPI se produce mediante la acción del complejo GPI-transamidasa. [22] Las cadenas de ácidos grasos del fosfatidilinositol se insertan en la membrana y, por lo tanto, son las que anclan la proteína a la membrana. [23] Estas proteínas sólo se encuentran en la superficie exterior de la membrana plasmática. [2]
Los residuos de azúcar en el tetrasacárido y los residuos de ácidos grasos en el grupo fosfatidilinositol varían según la proteína. [2] Esta gran diversidad es lo que permite que las proteínas GPI tengan una amplia gama de funciones que incluyen actuar como enzimas hidrolíticas , moléculas de adhesión , receptores, inhibidores de proteasas y proteínas reguladoras del complemento. [24] Además, las proteínas GPI desempeñan un papel importante en la embriogénesis, el desarrollo, la neurogénesis, el sistema inmunológico y la fertilización. [21] Más específicamente, la proteína GPI IZUMO1R (también llamada JUNO en honor a la diosa romana de la fertilidad ) en el plasma del óvulo tiene un papel esencial en la fusión espermatozoide-óvulo . La liberación de la proteína GPI IZUMO1R (JUNO) de la membrana plasmática del óvulo no permite que los espermatozoides se fusionen con el óvulo y se sugiere que este mecanismo puede contribuir al bloqueo de la poliespermia en la membrana plasmática de los óvulos. [25] Otras funciones que permite la modificación de GPI son la asociación con microdominios de membrana, la homodimerización transitoria o la clasificación apical en células polarizadas. [21]
Medios relacionados con la proteína anclada a lípidos en Wikimedia Commons