stringtranslate.com

Proteína de muerte celular programada 1

Proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) , ( grupo de diferenciación CD279 279). La PD-1 es una proteína codificada en humanos por el gen PDCD1 . [5] [6] La PD-1 es un receptor de la superficie celular en las células T y B que tiene un papel en la regulación de la respuesta del sistema inmunológico a las células del cuerpo humano al regular negativamente el sistema inmunológico y promover la autotolerancia al suprimir la actividad inflamatoria de las células T. Esto previene las enfermedades autoinmunes , pero también puede evitar que el sistema inmunológico mate las células cancerosas. [7]

PD-1 es un punto de control inmunitario y protege contra la autoinmunidad a través de dos mecanismos. En primer lugar, promueve la apoptosis (muerte celular programada) de las células T específicas de antígeno en los ganglios linfáticos . En segundo lugar, reduce la apoptosis en las células T reguladoras (células T antiinflamatorias y supresoras). [8] [9]

Los inhibidores de PD-1 , una nueva clase de medicamentos que bloquean PD-1, activan el sistema inmunológico para atacar tumores y se utilizan para tratar ciertos tipos de cáncer. [7] [10]

PD-1 es un receptor de superficie celular que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas y se expresa en células T y células pro-B. [6] PD-1 se une a dos ligandos , PD-L1 y PD-L2 .

Descubrimiento

En un estudio de los genes implicados en la apoptosis , Yasumasa Ishida, Tasuku Honjo y sus colegas de la Universidad de Kioto descubrieron y denominaron PD-1 en 1992. [11] [12] En 1999, el mismo grupo demostró que los ratones en los que se había inhibido el PD-1 eran propensos a enfermedades autoinmunes y, por lo tanto, concluyeron que el PD-1 era un regulador negativo de las respuestas inmunitarias. [12]

Estructura

PD-1 es una proteína de membrana tipo I de 288 aminoácidos . PD-1 es un miembro de la familia extendida CD28 / CTLA-4 de reguladores de células T. [11] La estructura de la proteína incluye un dominio IgV extracelular seguido de una región transmembrana y una cola intracelular. La cola intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor basado en tirosina inmunorreceptor y un motivo de interruptor basado en tirosina inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales TCR del receptor de células T. [11] [13] Esto es consistente con la unión de las fosfatasas SHP-1 y SHP-2 a la cola citoplasmática de PD-1 tras la unión del ligando. Además, la ligación de PD-1 regula positivamente las ligasas E3-ubiquitina CBL-b y c-CBL que desencadenan la modulación negativa del receptor de células T. [14] PD-1 se expresa en la superficie de las células T, células B y macrófagos activados , [15] lo que sugiere que, en comparación con CTLA-4, PD-1 regula negativamente de manera más amplia las respuestas inmunes.

Ligandos

PD-1 tiene dos ligandos , PD-L1 y PD-L2 , que son miembros de la familia B7 . [16] [17] La ​​proteína PD-L1 se regula positivamente en macrófagos y células dendríticas (DC) en respuesta al tratamiento con LPS y GM-CSF , y en células T y células B tras la señalización del TCR y del receptor de células B, mientras que en ratones en reposo, el ARNm de PD-L1 se puede detectar en el corazón, pulmón, timo, bazo y riñón. [16] [18] PD-L1 se expresa en casi todas las líneas de células tumorales murinas, incluido el mieloma PA1, el mastocitoma P815 y el melanoma B16 tras el tratamiento con IFN-γ . [19] [20] La expresión de PD-L2 está más restringida y se expresa principalmente en DC y unas pocas líneas tumorales. [17]

Función

Varias líneas de evidencia sugieren que el PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunes. Se ha demostrado que los ratones knock out de PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y miocardiopatía dilatada en los antecedentes C57BL/6 y BALB/c, respectivamente. [21] [22] In vitro, el tratamiento de células T estimuladas anti- CD3 con PD-L1-Ig da como resultado una proliferación reducida de células T y secreción de IFN-γ. [16] El IFN-γ es una citocina proinflamatoria clave que promueve la actividad inflamatoria de las células T. La proliferación reducida de células T también se correlacionó con la secreción atenuada de IL-2 y, en conjunto, estos datos sugieren que el PD-1 regula negativamente las respuestas de las células T. [23]

Los experimentos con células dendríticas transfectadas con PD-L1 y células T CD4 + y CD8 + transgénicas (Tg) que expresan PD-1 sugieren que las células T CD8 + son más susceptibles a la inhibición por PD-L1, aunque esto podría depender de la fuerza de la señalización del TCR. En consonancia con un papel en la regulación negativa de las respuestas de las células T CD8 + , utilizando un modelo de vector viral LCMV de infección crónica, el grupo de Rafi Ahmed demostró que la interacción PD-1-PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de las células T CD8 + específicas del virus , lo que puede revertirse bloqueando la interacción PD-1-PD-L1. [24]

La expresión de PD-L1 en células tumorales inhibe la actividad antitumoral a través de la interacción de PD-1 con las células T efectoras. [19] [20] La expresión de PD-L1 en tumores se correlaciona con una supervivencia reducida en cánceres de esófago, páncreas y otros tipos de cáncer, lo que destaca esta vía como un objetivo para la inmunoterapia. [7] [25] La activación de PD-1, expresada en monocitos y regulada positivamente tras la activación de monocitos, por su ligando PD-L1 induce la producción de IL-10 que inhibe la función de las células T CD4. [26]

En ratones, la expresión de este gen se induce en el timo cuando se inyectan anticuerpos anti-CD3 y un gran número de timocitos experimentan apoptosis . Los ratones deficientes en este gen criados en un entorno BALB/c desarrollaron miocardiopatía dilatada y murieron por insuficiencia cardíaca congestiva . Estos estudios sugieren que este producto génico también puede ser importante en la función de las células T y contribuir a la prevención de enfermedades autoinmunes . [6]

La sobreexpresión de PD1 en las células T CD8+ es uno de los indicadores del agotamiento de las células T (por ejemplo, en infecciones crónicas o cáncer). [7] [27]

Importancia clínica

Cáncer

Expresión de PD-L1 mediante inmunohistoquímica cromogénica en casos de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello , que demuestra niveles de proteína PD-L1 negativos (A), bajos (B) y altos (C) [28]

PD-L1, el ligando para PD1, se expresa en gran medida en varios tipos de cáncer y, por lo tanto, el papel de PD1 en la evasión inmunológica del cáncer está bien establecido. [29] [30] [7] Se están desarrollando anticuerpos monoclonales dirigidos a PD-1 que estimulan el sistema inmunológico para el tratamiento del cáncer . [7] [31] Muchas células tumorales expresan PD-L1, un ligando inmunosupresor de PD-1; la inhibición de la interacción entre PD-1 y PD-L1 puede mejorar las respuestas de las células T in vitro y mediar la actividad antitumoral preclínica. Esto se conoce como bloqueo del punto de control inmunológico .

Las terapias combinadas que utilizan tanto fármacos anti-PD1 como anti- CTLA4 han surgido como tratamientos tumorales importantes dentro del campo de la inhibición de puntos de control .

Se ha demostrado que una combinación de anticuerpos PD1 y CTLA4 es más eficaz que cada uno de los anticuerpos por separado en el tratamiento de una variedad de cánceres. Los efectos de los dos anticuerpos no parecen ser redundantes. [7] [32] [33] [34] El tratamiento anti-CTLA4 conduce a una reacción inmunitaria dependiente de células T específicas de antígeno mejorada, mientras que el anti-PD-1 parece reactivar la capacidad de las células T CD8+ para lisar las células cancerosas. [7] [35] [36]

En ensayos clínicos, se ha demostrado que la terapia combinada es eficaz para reducir el tamaño del tumor en pacientes que no responden al bloqueo co-inhibitorio único, a pesar de los crecientes niveles de toxicidad debido al tratamiento anti-CTLA4. [37] Una combinación de PD1 y CTLA4 indujo hasta un número diez veces mayor de células T CD8+ que se infiltran activamente en el tejido tumoral. [35] Los autores plantearon la hipótesis de que los niveles más altos de infiltración de células T CD8+ se debían a que el anti-CTLA-4 inhibía la conversión de células T CD4 en células T reguladoras y reducía aún más la supresión reguladora de T con anti-PD-1. Esta combinación promovió una respuesta inflamatoria más robusta al tumor que redujo el tamaño del cáncer. Más recientemente, la FDA aprobó una terapia combinada con anti-CTLA4 ( ipilimumab ) y anti-PD1 ( nivolumab ) en octubre de 2015. [38]

Se desconocen los factores moleculares y los receptores necesarios para que un tumor sea receptivo al tratamiento anti-PD1. La expresión de PD-L1 en la superficie de las células cancerosas desempeña un papel importante. Los tumores PD-L1 positivos tenían el doble de probabilidades de responder al tratamiento combinado. [38] [37] Sin embargo, los pacientes con tumores PD-L1 negativos también tienen una respuesta limitada al tratamiento anti-PD1, lo que demuestra que la expresión de PD-L1 no es un determinante absoluto de la eficacia de la terapia. [38]

Una mayor carga mutacional en el tumor se correlaciona con un mayor efecto del tratamiento anti-PD-1. En ensayos clínicos, los pacientes que se beneficiaron del tratamiento anti-PD1 tenían cánceres, como melanoma, cáncer de vejiga y cáncer gástrico, que tenían un número promedio de mutaciones mayor que los pacientes que no respondieron a la terapia. Sin embargo, la correlación entre una mayor carga tumoral y la efectividad clínica del bloqueo inmunológico de PD-1 aún es incierta. [38]

El Premio Nobel de Medicina 2018 fue otorgado a James P Allison y Tasuku Honjo "por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa".

Terapéutica anti-PD-1

Se han desarrollado varios agentes de inmunoterapia contra el cáncer que se dirigen al receptor PD-1.

Un fármaco de este tipo de anticuerpos anti-PD-1, nivolumab (Opdivo - Bristol Myers Squibb ), produjo respuestas completas o parciales en cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma y cáncer de células renales, en un ensayo clínico con un total de 296 pacientes. [39] El cáncer de colon y páncreas no tuvo respuesta. Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) fue aprobado en Japón en julio de 2014 y por la FDA de EE. UU. en diciembre de 2014 para tratar el melanoma metastásico .

El pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, Merck), que también se dirige a los receptores PD-1, fue aprobado por la FDA en septiembre de 2014 para tratar el melanoma metastásico . El pembrolizumab se ha hecho accesible a pacientes con melanoma avanzado en el Reino Unido a través del Plan de Acceso Temprano a Medicamentos (EAMS) del Reino Unido en marzo de 2015. Se está utilizando en ensayos clínicos en los EE. UU. para el cáncer de pulmón, el linfoma y el mesotelioma. Ha tenido un éxito medido, con pocos efectos secundarios. [7] Depende del fabricante del fármaco presentar una solicitud a la FDA para la aprobación de su uso en estas enfermedades. El 2 de octubre de 2015, la FDA aprobó el pembrolizumab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado (metastásico) cuya enfermedad ha progresado después de otros tratamientos. [40]

Toripalimab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado contra PD-1 que fue aprobado en China en 2018 y en Estados Unidos en 2023. [41] [42] [43]

Entre los fármacos en fase inicial de desarrollo que se dirigen a los receptores PD-1 ( inhibidores de puntos de control ) se encuentran pidilizumab (CT-011, Cure Tech) y BMS-936559 (Bristol Myers Squibb). Tanto atezolizumab (MPDL3280A, Roche) como avelumab ( Merck KGaA, Darmstadt, Alemania y Pfizer ) se dirigen al receptor PD-L1 similar.

Estudios en animales

VIH

Los fármacos dirigidos a PD-1 en combinación con otros receptores de puntos de control inmunitario negativos, como ( TIGIT ), pueden aumentar las respuestas inmunitarias y/o facilitar la erradicación del VIH . [44] [45] Los linfocitos T muestran una expresión elevada de PD-1 en casos de infección crónica por VIH. [46] La mayor presencia de los receptores PD-1 corresponde al agotamiento de las poblaciones de células T CD8+ citotóxicas y CD4+ auxiliares específicas del VIH que son vitales para combatir el virus. El bloqueo inmunitario de PD-1 resultó en la restauración del fenotipo inflamatorio de las células T necesario para combatir la progresión de la enfermedad. [46]

Enfermedad de Alzheimer

El bloqueo de PD-1 conduce a una reducción de las placas de amiloide-β cerebrales y mejora el rendimiento cognitivo en ratones. [47] El bloqueo inmunológico de PD-1 provocó una respuesta inmunitaria dependiente de IFN-γ que reclutó macrófagos derivados de monocitos al cerebro que luego fueron capaces de limpiar las placas de amiloide-β del tejido. Se encontró que las administraciones repetidas con anti-PD-1 eran necesarias para mantener los efectos terapéuticos del tratamiento. Las fibrillas amiloides son inmunosupresoras y este hallazgo se ha confirmado por separado al examinar los efectos de las fibrillas en enfermedades neuroinflamatorias. [48] [49] [50] PD-1 contrarresta los efectos de las fibrillas al estimular la actividad inmunológica y desencadenar una vía inmunológica que permite la reparación cerebral. [47]

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000276977 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000188389, ENSG00000276977 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026285 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Shinohara T, Taniwaki M, Ishida Y, Kawaichi M, Honjo T (octubre de 1994). "Estructura y localización cromosómica del gen PD-1 humano (PDCD1)". Genómica . 23 (3): 704–6. doi :10.1006/geno.1994.1562. PMID  7851902.
  6. ^ abc "Entrez Gene: PDCD1 muerte celular programada 1".
  7. ^ abcdefghi Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (diciembre de 2017). "Resistencia de novo y adquirida a la focalización de puntos de control inmunitario". The Lancet. Oncología . 18 (12): e731–e741. doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID  29208439.
  8. ^ Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH (julio de 2010). "La vía PD-1 en la tolerancia y la autoinmunidad". Reseñas inmunológicas . 236 : 219–42. doi :10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x. PMC 2919275 . PMID  20636820. 
  9. ^ Fife BT, Pauken KE (enero de 2011). "El papel de la vía PD-1 en la autoinmunidad y la tolerancia periférica". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1217 (1): 45–59. Bibcode :2011NYASA1217...45F. doi :10.1111/j.1749-6632.2010.05919.x. PMID  21276005. S2CID  23843848.
  10. ^ Loftus P (16 de noviembre de 2014). "Un nuevo fármaco de Bristol-Myers ayudó a que los pacientes con cáncer de piel que participaron en un ensayo clínico vivieran más tiempo". Wall Street Journal . Consultado el 24 de noviembre de 2014 .
  11. ^ abc Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T (noviembre de 1992). "Expresión inducida de PD-1, un nuevo miembro de la superfamilia de genes de inmunoglobulina, tras muerte celular programada". The EMBO Journal . 11 (11): 3887–95. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x. PMC 556898 . PMID  1396582. 
  12. ^ ab Bardhan K, Anagnostou T, Boussiotis VA (2016). "La vía PD1:PD-L1/2 desde el descubrimiento hasta la implementación clínica". Frontiers in Immunology . 7 : 550. doi : 10.3389/fimmu.2016.00550 . PMC 5149523 . PMID  28018338. 
  13. ^ Blank C, Mackensen A (mayo de 2007). "Contribución de la vía PD-L1/PD-1 al agotamiento de las células T: una actualización sobre las implicaciones para las infecciones crónicas y la evasión tumoral". Inmunología del cáncer, inmunoterapia . 56 (5): 739–45. doi :10.1007/s00262-006-0272-1. PMC 11030209 . PMID  17195077. S2CID  11384162. 
  14. ^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (octubre de 2011). "La coestimulación de PD-L1 contribuye a la modulación negativa del receptor de células T inducida por ligando en las células T CD8+". EMBO Molecular Medicine . 3 (10): 581–92. doi :10.1002/emmm.201100165. PMC 3191120 . PMID  21739608. 
  15. ^ Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, Honjo T (mayo de 1996). "Expresión del antígeno PD-1 en la superficie de linfocitos T y B de ratón estimulados". Inmunología internacional . 8 (5): 765–72. doi :10.1093/intimm/8.5.765. PMID  8671665.
  16. ^ abc Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, Fitz LJ, Malenkovich N, Okazaki T, Byrne MC, Horton HF, Fouser L, Carter L, Ling V, Bowman MR, Carreno BM, Collins M, Wood CR, Honjo T (octubre de 2000). "La activación del receptor inmunoinhibitorio PD-1 por un nuevo miembro de la familia B7 conduce a una regulación negativa de la activación de los linfocitos". The Journal of Experimental Medicine . 192 (7): 1027–34. doi :10.1084/jem.192.7.1027. PMC 2193311 . PMID  11015443. 
  17. ^ ab Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, Iwai Y, Long AJ, Brown JA, Nunes R, Greenfield EA, Bourque K, Boussiotis VA, Carter LL, Carreno BM, Malenkovich N, Nishimura H, Okazaki T, Honjo T, Sharpe AH, Freeman GJ (marzo de 2001). "PD-L2 es un segundo ligando de PD-1 e inhibe la activación de las células T". Inmunología de la naturaleza . 2 (3): 261–8. doi :10.1038/85330. PMID  11224527. S2CID  27659586.
  18. ^ Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, Matsuda H, Aoki M, Tanno Y, Shin T, Tsuchiya H, Pardoll DM, Okumura K, Azuma M, Yagita H (noviembre de 2002). "Expresión de ligandos de muerte programada 1 por células T murinas y APC". Revista de Inmunología . 169 (10): 5538–45. doi : 10.4049/jimmunol.169.10.5538 . PMID  12421930.
  19. ^ ab Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N (septiembre de 2002). "Participación de PD-L1 en células tumorales en el escape del sistema inmunológico del huésped e inmunoterapia tumoral mediante bloqueo de PD-L1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (19): 12293–7. Bibcode :2002PNAS...9912293I. doi : 10.1073/pnas.192461099 . PMC 129438 . PMID  12218188. 
  20. ^ ab Blank C, Brown I, Peterson AC, Spiotto M, Iwai Y, Honjo T, Gajewski TF (febrero de 2004). "PD-L1/B7H-1 inhibe la fase efectora del rechazo tumoral por parte de las células T CD8+ transgénicas con receptor de células T (TCR)". Cancer Research . 64 (3): 1140–5. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3259 . PMID  14871849.
  21. ^ Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T (agosto de 1999). "Desarrollo de enfermedades autoinmunes similares al lupus por alteración del gen PD-1 que codifica un inmunorreceptor portador del motivo ITIM". Inmunidad . 11 (2): 141–51. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80089-8 . PMID  10485649.
  22. ^ Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, Nakatani K, Hara M, Matsumori A, Sasayama S, Mizoguchi A, Hiai H, Minato N, Honjo T (enero de 2001). "Miocardiopatía dilatada autoinmune en ratones con deficiencia del receptor PD-1". Ciencia . 291 (5502): 319–22. Código Bib : 2001 Ciencia... 291..319N. doi : 10.1126/ciencia.291.5502.319. PMID  11209085.
  23. ^ Carter L, Fouser LA, Jussif J, Fitz L, Deng B, Wood CR, Collins M, Honjo T, Freeman GJ, Carreno BM (marzo de 2002). "La vía inhibidora PD-1:PD-L afecta tanto a las células T CD4(+) como a las CD8(+) y es superada por la IL-2". Revista Europea de Inmunología . 32 (3): 634–43. doi : 10.1002/1521-4141(200203)32:3<634::AID-IMMU634>3.0.CO;2-9 . PMID  11857337.
  24. ^ Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, Freeman GJ, Ahmed R (febrero de 2006). "Restauración de la función en células T CD8 agotadas durante una infección viral crónica". Nature . 439 (7077): 682–7. Bibcode :2006Natur.439..682B. doi :10.1038/nature04444. PMID  16382236. S2CID  205210800.
  25. ^ Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, Tsurui Y, Hamada K, Ikeda N, Mizuno T, Yoriki R, Kashizuka H, ​​Yane K, Tsushima F, Otsuki N, Yagita H, Azuma M, Nakajima Y (abril de 2005). "Importancia clínica de la expresión del ligando-1 de muerte programada-1 y del ligando-2 de muerte programada-1 en el cáncer de esófago humano". Investigación clínica del cáncer . 11 (8): 2947–53. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469 . PMID  15837746.
  26. ^ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, Hill BJ, Noto A, Ancuta P, Peretz Y, Fonseca SG, Van Grevenynghe J, Boulassel MR, Bruneau J, Shoukry NH, Routy JP, Douek DC, Haddad EK, Sekaly RP (abril de 2010). "La producción de interleucina-10 inducida por muerte programada-1 por monocitos afecta la activación de las células T CD4+ durante la infección por VIH". Nature Medicine . 16 (4): 452–9. doi :10.1038/nm.2106. PMC 4229134 . PMID  20208540. 
  27. ^ Pauken KE, Wherry EJ (2015). "Superar el agotamiento de las células T en infecciones y cáncer". Tendencias en inmunología . 36 (4): 265–76. doi :10.1016/j.it.2015.02.008. PMC 4393798 . PMID  25797516. 
  28. ^ Müller T, Braun M, Dietrich D, Aktekin S, Höft S, Kristiansen G, et al. (agosto de 2017). "PD-L1: un nuevo biomarcador pronóstico en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". Oncotarget . 8 (32): 52889–52900. doi :10.18632/oncotarget.17547. PMC 5581079 . PMID  28881780. 
    - "Figura 1 - disponible bajo licencia: Creative Commons Attribution 3.0 Unported"
  29. ^ Wang X, Teng F, Kong L, Yu J (agosto de 2016). "Expresión de PD-L1 en cánceres humanos y su asociación con resultados clínicos". OncoTargets and Therapy . 9 : 5023–39. doi : 10.2147/OTT.S105862 . PMC 4990391 . PMID  27574444. 
  30. ^ Gandini S, Massi D, Mandalà M (abril de 2016). "Expresión de PD-L1 en pacientes con cáncer que reciben anticuerpos anti PD-1/PD-L1: una revisión sistemática y un metanálisis". Critical Reviews in Oncology/Hematology . 100 : 88–98. doi :10.1016/j.critrevonc.2016.02.001. PMID  26895815.
  31. ^ Weber J (octubre de 2010). "Proteínas de control inmunitario: un nuevo paradigma terapéutico para el cáncer: antecedentes preclínicos: bloqueo de CTLA-4 y PD-1". Seminarios en oncología . 37 (5): 430–9. doi :10.1053/j.seminoncol.2010.09.005. PMID  21074057.
  32. ^ Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, Sosman JA, McDermott DF, Powderly JD, Gettinger SN, Kohrt HE, Horn L, Lawrence DP, Rost S, Leabman M, Xiao Y, Mokatrin A, Koeppen H, Hegde PS, Mellman I, Chen DS, Hodi FS (noviembre de 2014). "Correlaciones predictivas de la respuesta al anticuerpo anti-PD-L1 MPDL3280A en pacientes con cáncer". Nature . 515 (7528): 563–7. Bibcode :2014Natur.515..563H. doi :10.1038/nature14011. PMC 4836193 . PMID  25428504. 
  33. ^ Snyder A, Makarov V, Merghoub T, Yuan J, Zaretsky JM, Desrichard A, Walsh LA, Postow MA, Wong P, Ho TS, Hollmann TJ, Bruggeman C, Kannan K, Li Y, Elipenahli C, Liu C, Harbison CT, Wang L, Ribas A, Wolchok JD, Chan TA (diciembre de 2014). "Base genética de la respuesta clínica al bloqueo de CTLA-4 en el melanoma". The New England Journal of Medicine . 371 (23): 2189–99. doi :10.1056/nejmoa1406498. PMC 4315319 . PMID  25409260. 
  34. ^ Buchbinder EI, Desai A (febrero de 2016). "Vías CTLA-4 y PD-1: similitudes, diferencias e implicaciones de su inhibición". American Journal of Clinical Oncology . 39 (1): 98–106. doi :10.1097/COC.0000000000000239. PMC 4892769 . PMID  26558876. 
  35. ^ ab Curran MA, Montalvo W, Yagita H, Allison JP (marzo de 2010). "El bloqueo combinado de PD-1 y CTLA-4 expande las células T infiltrantes y reduce las células T reguladoras y mieloides dentro de los tumores de melanoma B16". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (9): 4275–80. Bibcode :2010PNAS..107.4275C. doi : 10.1073/pnas.0915174107 . PMC 2840093 . PMID  20160101. 
  36. ^ Sliwkowski MX, Mellman I (septiembre de 2013). "Anticuerpos terapéuticos en el cáncer". Science . 341 (6151): 1192–8. Bibcode :2013Sci...341.1192S. doi :10.1126/science.1241145. PMID  24031011. S2CID  29830409.
  37. ^ ab Chen DS, Mellman I (julio de 2013). "La oncología se encuentra con la inmunología: el ciclo cáncer-inmunidad". Inmunidad . 39 (1): 1–10. doi : 10.1016/j.immuni.2013.07.012 . PMID  23890059.
  38. ^ abcd Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM (mayo de 2016). "Biomarcadores impulsados ​​por mecanismos para guiar el bloqueo de puntos de control inmunitario en la terapia del cáncer". Nature Reviews. Cáncer . 16 (5): 275–87. doi :10.1038/nrc.2016.36. PMC 5381938. PMID 27079802  . 
  39. ^ Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M (junio de 2012). "Seguridad, actividad y correlatos inmunológicos del anticuerpo anti-PD-1 en el cáncer". The New England Journal of Medicine . 366 (26): 2443–54. doi :10.1056/NEJMoa1200690. PMC 3544539 . Número de modelo:  PMID22658127. 
    • Andrew Pollack (1 de junio de 2012). "Un fármaco ayuda al sistema de defensa a combatir el cáncer" . The New York Times .
  40. ^ "La FDA aprueba Keytruda para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado". Comunicado de prensa de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 2 de octubre de 2015.
  41. ^ "Toripalimab - Shanghai Junshi Biosciences - AdisInsight". adisinsight.springer.com . Consultado el 25 de agosto de 2019 .
  42. ^ Keam, SJ (2019). "Toripalimab: primera aprobación global". Drugs . 79 (5): 573–578. doi : 10.1007/s40265-019-01076-2 . PMID  30805896.
  43. ^ "La FDA aprueba toripalimab-TPZI para el carcinoma nasofaríngeo". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. 27 de octubre de 2023.
  44. ^ Porichis F, Kaufmann DE (marzo de 2012). "El papel de PD-1 en la patogénesis del VIH y como objetivo terapéutico". Current HIV/AIDS Reports . 9 (1): 81–90. doi :10.1007/s11904-011-0106-4. PMC 3731769 . PMID  22198819. 
  45. ^ Chew GM, Fujita T, Webb GM, Burwitz BJ, Wu HL, Reed JS, Hammond KB, Clayton KL, Ishii N, Abdel-Mohsen M, Liegler T, Mitchell BI, Hecht FM, Ostrowski M, Shikuma CM, Hansen SG, Maurer M, Korman AJ, Deeks SG, Sacha JB, Ndhlovu LC (enero de 2016). "TIGIT marca las células T agotadas, se correlaciona con la progresión de la enfermedad y sirve como objetivo para la restauración inmunitaria en la infección por VIH y VIS". PLOS Pathogens . 12 (1): e1005349. doi : 10.1371/journal.ppat.1005349 . PMC 4704737 . PMID  26741490. 
  46. ^ ab Velu V, Shetty RD, Larsson M, Shankar EM (febrero de 2015). "Función de la vía co-inhibitoria de PD-1 en la infección por VIH y posibles opciones terapéuticas". Retrovirology . 12 : 14. doi : 10.1186/s12977-015-0144-x . PMC 4340294 . PMID  25756928. 
  47. ^ ab Baruch K, Deczkowska A, Rosenzweig N, Tsitsou-Kampeli A, Sharif AM, Matcovitch-Natan O, Kertser A, David E, Amit I, Schwartz M (febrero de 2016). "El bloqueo del punto de control inmunitario PD-1 reduce la patología y mejora la memoria en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer". Nature Medicine . 22 (2): 135–7. doi :10.1038/nm.4022. PMID  26779813. S2CID  20699898.
  48. ^ Kurnellas MP, Adams CM, Sobel RA, Steinman L, Rothbard JB (abril de 2013). "Las fibrillas amiloides compuestas de péptidos hexaméricos atenúan la neuroinflamación". Science Translational Medicine . 5 (179): 179ra42. doi :10.1126/scitranslmed.3005681. PMC 3684024 . PMID  23552370. 
  49. ^ Kurnellas MP, Ghosn EE, Schartner JM, Baker J, Rothbard JJ, Negrin RS, Herzenberg LA, Fathman CG, Steinman L, Rothbard JB (diciembre de 2015). "Las fibrillas amiloides activan los linfocitos B-1a para mejorar la enfermedad cerebral inflamatoria". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (49): 15016–23. Bibcode :2015PNAS..11215016K. doi : 10.1073/pnas.1521206112 . PMC 4679000 . PMID  26621719. 
  50. ^ Kurnellas MP, Schartner JM, Fathman CG, Jagger A, Steinman L, Rothbard JB (agosto de 2014). "Mecanismos de acción de los hexapéptidos amiloidogénicos terapéuticos en la mejora de la enfermedad cerebral inflamatoria". The Journal of Experimental Medicine . 211 (9): 1847–56. doi :10.1084/jem.20140107. PMC 4144739 . PMID  25073790. 

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .