Ciertos sitios del cuerpo de los mamíferos tienen privilegio inmunológico (no inmunidad), lo que significa que pueden tolerar la introducción de antígenos sin provocar una respuesta inmune inflamatoria . Los injertos de tejido normalmente son reconocidos por el cuerpo como antígenos extraños y atacados por el sistema inmunológico . Sin embargo, en sitios inmunes privilegiados, los injertos de tejido pueden sobrevivir durante períodos prolongados sin que se produzca rechazo . [1] Los sitios inmunológicamente privilegiados incluyen:
También se cree que el privilegio inmunológico ocurre hasta cierto punto o puede inducirse en el cartílago articular . [2] [3] [4] Alguna vez se pensó que esto también incluía el cerebro , pero ahora se sabe que esto es incorrecto, ya que se ha demostrado que las células inmunes del sistema nervioso central contribuyen al mantenimiento de la neurogénesis y el aprendizaje espacial. habilidades en la edad adulta. [5]
Se cree que el privilegio inmunológico es una adaptación evolutiva para proteger las estructuras vitales de los efectos potencialmente dañinos de una respuesta inmune inflamatoria. La inflamación en el cerebro o en los ojos puede provocar la pérdida de la función de los órganos, mientras que las respuestas inmunitarias dirigidas contra el feto pueden provocar un aborto espontáneo . [6]
Desde el punto de vista médico, un trasplante de córnea [7] se aprovecha de esto, al igual que el trasplante de menisco de rodilla . [8]
Se ha descubierto que los antígenos de regiones inmunes privilegiadas interactúan con las células T de una manera inusual: induciendo tolerancia a estímulos normalmente rechazados. [9] El privilegio inmunológico ha surgido como un proceso activo más que pasivo. [ cita necesaria ]
Las estructuras físicas que rodean sitios privilegiados provocan una falta de drenaje linfático , lo que limita la capacidad del sistema inmunológico para ingresar al sitio. Otros factores que contribuyen al mantenimiento del privilegio inmunológico incluyen:
La naturaleza del aislamiento de sitios inmunológicamente privilegiados del resto del sistema inmunológico del cuerpo puede hacer que se conviertan en objetivos de enfermedades o afecciones autoinmunes , incluida la oftalmía simpática en el ojo.
Además de los mecanismos que limitan la entrada de células inmunitarias e inducen la supresión inmunitaria, el ojo contiene células inmunitarias activas que actúan tras la detección de antígenos extraños. Estas células interactúan con el sistema inmunológico para inducir una supresión inusual de la respuesta del sistema inmunológico sistémico a un antígeno introducido en el ojo. Esto se conoce como desviación inmune asociada a la cámara anterior (ACAID). [12] [13]
La oftalmía simpática es una enfermedad rara que resulta del aislamiento del ojo del sistema inmunológico sistémico. Por lo general, un traumatismo en un ojo induce la liberación de antígenos oculares que son reconocidos y captados por las células presentadoras de antígenos locales (APC), como los macrófagos y las células dendríticas . Estas APC transportan el antígeno a los ganglios linfáticos locales para que las células T y B tomen muestras . Al ingresar al sistema inmunológico sistémico, estos antígenos se reconocen como extraños y se genera una respuesta inmune contra ellos. El resultado es la sensibilización de las células inmunitarias contra una autoproteína, lo que provoca un ataque autoinmune tanto en el ojo dañado como en el ojo sano. [9]
De esta manera, la propiedad inmune privilegiada ha servido para actuar en contra del ojo. Las células T normalmente encuentran autoantígenos durante su desarrollo, cuando se mueven hacia los ganglios linfáticos que drenan el tejido . La anergia se induce en las células T que se unen a los autoantígenos, desactivándolos y previniendo una respuesta autoinmune en el futuro. Sin embargo, el aislamiento físico de los antígenos oculares da como resultado que las células T del cuerpo nunca los encuentren en ningún momento durante el desarrollo. Los estudios en ratones han demostrado que la falta de presentación de autoantígenos oculares a células T específicas no logrará inducir una cantidad suficiente de anergia a los autoantígenos. Si bien la falta de presentación de antígenos (debido a las barreras físicas) es suficiente para evitar la activación de células inmunes autorreactivas en el ojo, el hecho de no inducir suficiente anergia a las células T tiene resultados perjudiciales. En caso de daño o presentación casual al sistema inmunológico, la presentación del antígeno y la respuesta inmune ocurrirán a tasas elevadas. [14]
El sistema inmunológico de la madre es capaz de brindar protección contra infecciones microbianas sin generar una respuesta inmune contra los tejidos fetales que expresan aloantígenos heredados del padre . Una mejor comprensión de la inmunología del embarazo puede conducir al descubrimiento de las razones del aborto espontáneo . [ cita necesaria ]
Las células T reguladoras (Tregs) parecen ser importantes en el mantenimiento de la tolerancia al antígeno fetal. Durante el embarazo normal se encuentra un mayor número de Tregs. Tanto en modelos de ratón como en humanos, un número reducido de Tregs se asoció con el rechazo inmunológico del feto y el aborto espontáneo. Los experimentos en ratones que involucraron la transferencia de células Treg CD4+/CD25+ de ratones preñados normales a animales propensos a abortar dieron como resultado la prevención del aborto. [15] Esto confirmó la importancia de estas células en el mantenimiento del privilegio inmunológico en el útero. [ cita necesaria ]
Existen varias teorías sobre el mecanismo exacto por el cual se mantiene la tolerancia fetal. En la literatura reciente [16] se ha propuesto que las células T reguladoras que producen "moléculas tolerantes" crean un microambiente tolerante en la interfaz entre la madre y el feto. Estas moléculas, incluida la hemo oxigenasa 1 (HO-1), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y la interleucina 10 (IL-10), se han implicado en la inducción de la tolerancia inmunitaria. Foxp3 y neuropilina son marcadores expresados por las células T reguladoras mediante las cuales se identifican. [ cita necesaria ]
Los espermatozoides son inmunogénicos, es decir, provocarán una reacción autoinmune si se trasplantan del testículo a otra parte del cuerpo. Esto se ha demostrado en experimentos con ratas realizados por Lansteiner (1899) y Metchinikoff (1900), [17] [18] ratones [19] y cobayas. [20] La razón probable de su inmunogenicidad o más bien antigenicidad es que los espermatozoides maduran por primera vez en la pubertad, después de que se ha establecido la tolerancia central , por lo que el cuerpo los reconoce como extraños y organiza una reacción inmune contra ellos. [21] Por lo tanto, deben existir mecanismos para su protección en este órgano para prevenir cualquier reacción autoinmune. Es probable que la barrera hematotesticular contribuya a la supervivencia de los espermatozoides. Sin embargo, en el campo de la inmunología testicular se cree que la barrera hematotesticular no puede explicar toda la supresión inmune en los testículos, debido a (1) su carácter incompleto en una región llamada rete testis [18] y (2) la presencia de moléculas inmunogénicas fuera de la barrera hematotesticular, en la superficie de las espermatogonias . [17] [18] Las células de Sertoli desempeñan un papel crucial en la protección de los espermatozoides contra el sistema inmunológico. Crean la barrera de células de Sertoli, que complementa la barrera hematotesticular. [22] La protección está garantizada por uniones estrechas , que aparecen entre dos células de Sertoli vecinas. [23] Otro mecanismo que probablemente proteja a los espermatozoides es la supresión de las respuestas inmunes en los testículos. [24] [25]
El sistema nervioso central (SNC), que incluye el cerebro y la médula espinal, es un sistema sensible con capacidad limitada de regeneración . En ese sentido, alguna vez se pensó que el concepto de "privilegio inmunológico" dentro del SNC era fundamental para limitar la inflamación. La barrera hematoencefálica desempeña un papel importante en el mantenimiento de la separación del SNC del sistema inmunológico sistémico, pero la presencia de la barrera hematoencefálica no proporciona, por sí sola, privilegio inmunológico. [26] Se cree que el privilegio inmunológico dentro del SNC varía en los diferentes compartimentos del sistema, siendo más pronunciado en el tejido del parénquima o "materia blanca". [26]
Sin embargo, el concepto del SNC como sistema de órganos "inmunitariamente privilegiado" ha sido cuestionado y reevaluado abrumadoramente durante las últimas dos décadas. Los datos actuales no sólo indican la presencia de macrófagos residentes en el SNC (conocidos como microglía ) dentro del SNC, sino que también existe una amplia evidencia que sugiere la interacción activa del SNC con células inmunes periféricas. [27]
Generalmente, en el tejido normal (ileso), los antígenos son captados por células presentadoras de antígenos ( células dendríticas ) y posteriormente transportados a los ganglios linfáticos. Alternativamente, los antígenos solubles pueden drenar hacia los ganglios linfáticos. Por el contrario, en el SNC, no se cree que las células dendríticas estén presentes en el tejido parenquimatoso normal o en el espacio perivascular, aunque sí están presentes en las meninges y el plexo coroideo . [26] Por lo tanto, se cree que el SNC tiene una capacidad limitada para administrar antígenos a los ganglios linfáticos locales y provocar la activación de las células T. [28]
Aunque no existe un sistema linfático convencional en el SNC, se ha demostrado el drenaje de antígenos del tejido del SNC hacia los ganglios linfáticos cervicales. La respuesta provocada en los ganglios linfáticos a los antígenos del SNC está sesgada hacia las células B. Se ha descubierto que las células dendríticas del líquido cefalorraquídeo migran a los folículos de células B de los ganglios linfáticos cervicales. [29] La desviación de la respuesta al antígeno del SNC hacia una respuesta humoral significa que se puede evitar una respuesta inflamatoria de células T más peligrosa.
Ya se ha demostrado previamente la inducción de tolerancia sistémica a un antígeno introducido en el SNC. [30] Esto se observó en ausencia de la "reacción de hipersensibilidad de tipo retardado" (DTH) inflamatoria mediada por células T cuando el antígeno se reintrodujo en otra parte del cuerpo. Esta respuesta es análoga a la ACAID en el ojo. [ cita necesaria ]
Existe un gran potencial para el uso de mecanismos moleculares presentes en sitios inmunes privilegiados en trasplantes, especialmente en alotrasplantes . En comparación con los aloinjertos de piel, que son rechazados en casi el 100% de los casos, los aloinjertos de córnea sobreviven a largo plazo en el 50 al 90% de los casos. Los aloinjertos inmunes privilegiados sobreviven incluso sin inmunosupresión , que se aplica de forma rutinaria a diferentes receptores de tejidos/órganos. [31] La investigación sugiere que la explotación de la desviación inmune asociada a la cámara anterior (ACAID), el humor acuoso y sus propiedades antiinflamatorias y la inducción de células T reguladoras (Treg) pueden conducir a una mayor supervivencia de los alotrasplantes. [32]
Otra opción para explotar el privilegio inmunológico es la terapia génica . Las células de Sertoli ya se han utilizado en investigaciones para producir insulina en ratones diabéticos vivos. Las células de Sertoli se modificaron genéticamente utilizando lentivirus recombinantes para producir insulina y luego se trasplantaron a ratones. Aunque los resultados fueron sólo a corto plazo, el equipo de investigación estableció que es posible utilizar células de Sertoli genéticamente modificadas en terapia celular. [33]
Las células de Sertoli también se explotaron en experimentos por su función inmunosupresora . Se utilizaron para proteger y nutrir los islotes que producen insulina para tratar la diabetes tipo I. La explotación de células de Sertoli aumentó significativamente la supervivencia de los islotes trasplantados. Sin embargo, se deben realizar más experimentos antes de que este método pueda probarse en medicina humana como parte de ensayos clínicos. [34] En otro estudio en ratones diabéticos y obesos tipo II, el trasplante de células de Sertoli microencapsuladas en el depósito de grasa abdominal subcutánea condujo al retorno de los niveles normales de glucosa en el 60% de los animales. [35]
La existencia de regiones inmunes privilegiadas del ojo fue reconocida ya a finales del siglo XIX e investigada por Peter Medawar . [36] La explicación original de este fenómeno fue que las barreras físicas alrededor del sitio inmune privilegiado le permitían evitar la detección del sistema inmunológico por completo, impidiendo que el sistema inmunológico respondiera a cualquier antígeno presente. Investigaciones más recientes han revelado varios mecanismos diferentes mediante los cuales los sitios inmunes privilegiados interactúan con el sistema inmunológico.