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Receptor Fas

El receptor Fas , también conocido como Fas , FasR , antígeno de apoptosis 1 ( APO-1 o APT ), grupo de diferenciación 95 ( CD95 ) o miembro de la superfamilia 6 del receptor del factor de necrosis tumoral ( TNFRSF6 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FAS . [5] [6] Fas se identificó por primera vez utilizando un anticuerpo monoclonal generado al inmunizar ratones con la línea celular FS-7. Por lo tanto, el nombre Fas se deriva de FS -7, un antígeno de superficie asociado . [7]

El receptor Fas es un receptor de muerte en la superficie de las células que conduce a la muerte celular programada ( apoptosis ) si se une a su ligando, el ligando Fas (FasL). Es una de las dos vías de apoptosis, la otra es la vía mitocondrial . [8]

Gene

El gen del receptor FAS se encuentra en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.1) en los seres humanos y en el cromosoma 19 en los ratones. El gen se encuentra en el positivo ( cadena Watson ) y tiene una longitud de 25.255 bases organizadas en nueve exones que codifican proteínas . Secuencias similares relacionadas por evolución ( ortólogos ) [9] se encuentran en la mayoría de los mamíferos .

Proteína

En informes anteriores se han identificado hasta ocho variantes de empalme, que se traducen en siete isoformas de la proteína. El receptor Fas inductor de apoptosis se denomina isoforma 1 y es una proteína transmembrana de tipo 1. Muchas de las otras isoformas son haplotipos raros que suelen estar asociados a un estado de enfermedad. Sin embargo, dos isoformas, la forma unida a la membrana inductora de apoptosis y la forma soluble, son productos normales cuya producción a través de empalme alternativo está regulada por la proteína de unión al ARN citotóxico TIA1 . [10]

La proteína Fas madura tiene 319 aminoácidos, tiene un peso molecular previsto de 48 kilodaltons y se divide en tres dominios: un dominio extracelular , un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. El dominio extracelular tiene 157 aminoácidos y es rico en residuos de cisteína . Los dominios transmembrana y citoplasmático tienen 17 y 145 aminoácidos respectivamente. Los exones 1 a 5 codifican la región extracelular. El exón 6 codifica la región transmembrana. Los exones 7-9 codifican la región intracelular.

Función

Fas forma el complejo de señalización inductor de muerte (DISC) tras la unión del ligando. El trímero del ligando Fas anclado a la membrana en la superficie de una célula adyacente provoca la oligomerización de Fas. Estudios recientes que sugerían la trimerización de Fas no pudieron ser validados. Otros modelos sugirieron la oligomerización de hasta 5-7 moléculas de Fas en el DISC. [11] Este evento también se imita mediante la unión de un anticuerpo agonista de Fas, aunque algunas evidencias sugieren que la señal apoptótica inducida por el anticuerpo no es confiable en el estudio de la señalización de Fas. Con este fin, se han empleado varias formas inteligentes de trimerizar el anticuerpo para la investigación in vitro.

Tras la agregación del dominio de muerte (DD), el complejo receptor se internaliza a través de la maquinaria endosómica celular. Esto permite que la molécula adaptadora FADD se una al dominio de muerte de Fas a través de su propio dominio de muerte. [12]

FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino terminal, [13] que facilita la unión al DED de la enzima convertidora de interleucina-1 beta similar a FADD (FLICE), más comúnmente conocida como caspasa-8 . Luego, FLICE puede autoactivarse a través de la escisión proteolítica en subunidades p10 y p18, dos de las cuales forman la enzima heterotetrámera activa. Luego, la caspasa-8 activa se libera del DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que finalmente conduce a la degradación del ADN, la formación de ampollas en la membrana y otras características distintivas de la apoptosis.

Recientemente, también se ha demostrado que Fas promueve el crecimiento tumoral, ya que durante la progresión tumoral, con frecuencia se regula a la baja o las células se vuelven resistentes a la apoptosis. Las células cancerosas en general, independientemente de su sensibilidad a la apoptosis por Fas, dependen de la actividad constitutiva de Fas. Esta es estimulada por el ligando Fas producido por el cáncer para un crecimiento óptimo. [14]

Aunque se ha demostrado que Fas promueve el crecimiento tumoral en los modelos de ratón anteriores, el análisis de la base de datos genómica del cáncer humano reveló que FAS no se amplifica focalmente de manera significativa en un conjunto de datos de 3131 tumores (FAS no es un oncogén ), pero se elimina focalmente de manera significativa en todo el conjunto de datos de estos 3131 tumores, [15] lo que sugiere que FAS funciona como un supresor tumoral en humanos.

En las células cultivadas, FasL induce varios tipos de apoptosis de células cancerosas a través del receptor Fas. En modelos murinos de carcinoma de colon inducido por AOM-DSS y de sarcoma inducido por MCA, se ha demostrado que Fas actúa como un supresor tumoral. [16] Además, el receptor Fas también media la citotoxicidad antitumoral de los linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos del tumor. [17] Además de la citotoxicidad antitumoral de los CTL en el objetivo bien descrita, a Fas se le ha atribuido una función distinta: la inducción de la muerte de células tumorales espectadoras incluso entre células que no expresan antígenos cognados (espectadoras). La muerte de células espectadoras mediada por CTL fue descrita por el Laboratorio Fleischer en 1986 [18] y luego atribuida a la lisis mediada por fas in vitro por el Laboratorio de Citotoxicidad Celular del Instituto de Investigación de Austin. [19] Más recientemente, el Programa de Inmunoterapia para Linfomas de la Facultad de Medicina del Monte Sinaí demostró in vivo la eliminación de células tumorales espectadoras mediada por fas utilizando células T y células CAR-T , [20] similar a un trabajo in vitro adicional utilizando anticuerpos biespecíficos realizado en Amgen . [21]

Papel en la apoptosis

Algunos informes han sugerido que la vía extrínseca de Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa en ciertos tipos de células a través del ensamblaje de DISC y la posterior activación de la caspasa-8. Estas células se denominan células de tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (es decir, Bcl-2 y Bcl-xL) de proteger de la apoptosis mediada por Fas. Las células de tipo 1 caracterizadas incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todas las cuales son linajes de linfocitos excepto este último, que es un linaje de adenocarcinoma de colon. Sin embargo, existe evidencia de una comunicación cruzada entre las vías extrínseca e intrínseca en la cascada de señales de Fas.

En la mayoría de los tipos de células, la caspasa-8 cataliza la escisión de la proteína proapoptótica BH3-only Bid en su forma truncada, tBid. Los miembros BH-3 only de la familia Bcl-2 se unen exclusivamente a miembros antiapoptóticos de la familia ( Bcl-2 , Bcl-xL ), lo que permite que Bak y Bax se transloquen a la membrana mitocondrial externa, permeabilizándola y facilitando la liberación de proteínas proapoptóticas como el citocromo c y Smac/DIABLO, un antagonista de los inhibidores de las proteínas de apoptosis (IAP).

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor Fas interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

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