El descubrimiento de los inhibidores de la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA) reductasa, llamados estatinas , supuso un gran avance en la prevención de la hipercolesterolemia y enfermedades relacionadas. La hipercolesterolemia se considera uno de los principales factores de riesgo de aterosclerosis , que a menudo conduce a enfermedades cardiovasculares , cerebrovasculares y vasculares periféricas. [1] Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol en el cuerpo y eso conduce a una reducción de los niveles de colesterol en sangre, lo que se cree que reduce el riesgo de aterosclerosis y enfermedades causadas por ella. [2]
A mediados del siglo XIX, un patólogo alemán llamado Rudolf Virchow descubrió que el colesterol se encontraba en las paredes de las arterias de las personas que morían por enfermedades vasculares oclusivas, como el infarto de miocardio . Se descubrió que el colesterol es responsable del engrosamiento de las paredes arteriales y, por tanto, de la disminución del radio de las arterias, lo que conduce en la mayoría de los casos a hipertensión y a un mayor riesgo de enfermedades vasculares oclusivas. [2]
En la década de 1950, el estudio cardíaco de Framingham dirigido por Dawber reveló la correlación entre los niveles elevados de colesterol en sangre y las enfermedades coronarias . A raíz de ese estudio, los investigadores exploraron una forma novedosa de reducir los niveles de colesterol en sangre sin modificar la dieta y el estilo de vida de sujetos que padecían niveles elevados de colesterol en sangre. El objetivo principal era inhibir la biosíntesis del colesterol en el cuerpo. Por tanto, la HMG-CoA reductasa (HMGR) se convirtió en un objetivo natural. Se descubrió que la HMGR es la enzima limitante de la velocidad en la vía biosintética del colesterol. No hay acumulación de precursores potencialmente tóxicos cuando se inhibe la HMGR, porque el hidroximetilglutarato es soluble en agua y existen vías metabólicas alternativas para su degradación. [2] [3]
En los años 1970, el microbiólogo japonés Akira Endo descubrió por primera vez productos naturales con un potente efecto inhibidor sobre la HMGR en un caldo de fermentación de Penicillium citrinum , durante su búsqueda de agentes antimicrobianos . El primer producto se denominó compactina ( ML236B o mevastatina ). Los ensayos en animales mostraron un efecto inhibidor muy bueno al igual que en los ensayos clínicos ; sin embargo, en un estudio de toxicidad a largo plazo en perros resultó en efectos tóxicos en dosis más altas y, como resultado, se creyó que era demasiado tóxico para administrarlo a humanos. En 1978, Alfred Alberts y sus colegas de Merck Research Laboratories descubrieron un nuevo producto natural en un caldo de fermentación de Aspergillus terreus . Su producto mostró una buena inhibición de HMGR y lo llamaron mevinolina , que más tarde se conoció como lovastatina . [2] [3] [4]
La controversia sobre el colesterol comenzó con la promoción temprana de las estatinas. [2]
Las estatinas son antagonistas competitivos de la HMG CoA, ya que compiten directamente con el sustrato endógeno por la cavidad del sitio activo de la HMGR. Las estatinas tampoco son competitivas con el cosustrato NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato). [5] Al bloquear la enzima HMGR, inhiben la síntesis de colesterol a través de la vía del mevalonato . El resultado final es niveles más bajos de LDL (lipoproteína de baja densidad) , TG (triglicéridos) y colesterol total, así como un aumento de los niveles de HDL (lipoproteína de alta densidad) en suero . [2] [3] [4]
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La estatina ideal debería tener las siguientes propiedades: [6]
Uno de los principales objetivos del diseño de estatinas es la inhibición selectiva de la HMGR en el hígado, ya que la síntesis de colesterol en las células no hepáticas es necesaria para el funcionamiento celular normal y la inhibición en las células no hepáticas podría ser perjudicial. [7]
Los componentes estructurales esenciales de todas las estatinas son una unidad de ácido dihidroxiheptanoico y un sistema de anillos con diferentes sustituyentes . El farmacóforo de la estatina es un componente de ácido hidroxiglutárico modificado, que es estructuralmente similar al sustrato endógeno HMG CoA y al intermedio del estado de transición mevaldilo CoA (Figura 1). El farmacóforo de la estatina se une al mismo sitio activo que el sustrato HMG-CoA e inhibe la enzima HMGR. También se ha demostrado que la HMGR es estereoselectiva y, como resultado, todas las estatinas deben tener la estereoquímica 3R,5R requerida. [8]
Las estatinas se diferencian en cuanto a su estructura de anillo y sustituyentes. Estas diferencias en la estructura afectan las propiedades farmacológicas de las estatinas, tales como: [6]
En ocasiones, las estatinas se han agrupado en dos grupos de estatinas según su estructura. [9]
Estatinas tipo 1 Las estatinas que han sustituido la estructura de anillo de decalina que se asemeja a la primera estatina jamás descubierta, la mevastatina, a menudo se han clasificado como estatinas tipo 1 debido a su relación estructural. Las estatinas que pertenecen a este grupo son: [9]
Estatinas de tipo 2 Las estatinas que son completamente sintéticas y tienen grupos más grandes unidos a la fracción similar a HMG a menudo se denominan estatinas de tipo 2. Una de las principales diferencias entre las estatinas tipo 1 y tipo 2 es la sustitución del grupo butirilo de las estatinas tipo 1 por el grupo fluorofenilo de las estatinas tipo 2. Este grupo es responsable de interacciones polares adicionales que provocan una unión más estrecha a la enzima HMGR. Las estatinas que pertenecen a este grupo son: [9]
La lovastatina se deriva de una fuente fúngica y la simvastatina y la pravastatina son modificaciones químicas de la lovastatina y, como resultado, no difieren mucho en estructura de la lovastatina. [7] Los tres son estructuras de anillos de naftileno parcialmente reducidas. La simvastatina y la lovastatina son lactonas inactivas que deben metabolizarse a sus formas activas de hidroxiácido para inhibir la HMGR. [7] Todas las estatinas tipo 2 existen en sus formas activas de hidroxiácido. La fluvastatina tiene una estructura de anillo de indol , mientras que la atorvastatina y la rosuvastatina tienen una estructura de anillo basada en pirrol y pirimidina , respectivamente. La cerivastatina lipófila tiene una estructura de anillo basada en piridina .
Los estudios han demostrado que las estatinas se unen de forma reversible a la enzima HGMR. La afinidad de las estatinas por la enzima HGMR está en el rango nanomolar, mientras que la afinidad del sustrato natural está en el rango micromolar. [10] Los estudios han demostrado que las estatinas utilizan la flexibilidad conformacional de la enzima HMGR que causa un surco hidrofóbico poco profundo que las estatinas explotan y se utiliza para acomodar sus restos hidrofóbicos. [11] La especificidad y la estrecha unión de las estatinas se debe a las interacciones de orientación y unión que se forman entre la estatina y la enzima HMGR. [9] Se forman interacciones polares entre el resto HMG y los residuos que se encuentran en el bucle cis de la enzima. Estas interacciones polares son entre Ser 684 , Asp 690 , Lys 691 y Lys 692 (Figura 4). El carboxilato terminal del resto HMG forma un puente salino con el catiónico Lys 735 de la enzima. Además de la interacción polar, Lys 691 participa en una red de enlaces de hidrógeno con Glu 559 , Asp 767 y el grupo hidroxilo O5 del componente ácido hidroxiglutartico de las estatinas. Las interacciones de Van der Waals se forman entre las cadenas laterales hidrofóbicas de la enzima, que involucran a Leu 562 , Val 683 , Leu 853 , Ala 856 y Leu 857 y las estatinas. [9] Las estatinas de tipo 2 forman una interacción polar entre el átomo de flúor del grupo fluorofenilo y el grupo guanidinio de Arg 590 . [11] Además de estas interacciones, la atorvastatina y la rosuvastatina también forman enlaces de hidrógeno únicos entre el residuo Ser 565 y un átomo de oxígeno carbonilo (atorvastatina) o un átomo de oxígeno de sulfona (rosuvastatina). Una interacción polar única entre la cadena lateral Arg 568 y el grupo sulfona electronegativo de la rosuvastatina la convierte en la estatina que tiene el mayor número de interacciones de enlace con HGMR. [9]
Todas las estatinas tienen el mismo farmacóforo, por lo que la diferencia en su efecto farmacodinámico se basa principalmente en los sustituyentes. La actividad de cada estatina depende de la afinidad de unión del compuesto por el sitio sustrato y del período de tiempo que se une al sitio. [5] Las estatinas tipo 2 tienen un grupo fluorofenilo único que provoca una interacción polar adicional entre la enzima y las estatinas, lo que resulta en una unión más estrecha a la enzima. La estatina más nueva, la rosuvastatina, tiene un grupo metanosulfonamida polar único , que es bastante hidrófilo y confiere baja lipofilicidad . El grupo sulfonamida forma una interacción polar única con la enzima. Como resultado, la rosuvastatina tiene una afinidad de unión superior a la enzima HMGR en comparación con otras estatinas, lo que está directamente relacionado con su eficacia para reducir el colesterol LDL. [6]
La lipofilicidad de las estatinas se considera bastante importante ya que la hepatoselectividad de las estatinas está relacionada con su lipofilicidad. Las estatinas más lipófilas tienden a alcanzar mayores niveles de exposición en tejidos no hepáticos, mientras que las estatinas hidrófilas tienden a ser más hepatoselectivas. La diferencia en la selectividad se debe a que las estatinas lipófilas se difunden pasiva y no selectivamente tanto en los hepatocitos como en los no heptatocitos, mientras que las estatinas hidrófilas dependen en gran medida del transporte activo hacia los hepatocitos para ejercer sus efectos. [5] [12] Se cree que la hepatoselectividad alta se traduce en un riesgo reducido de efectos adversos . [7] Se ha informado que el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) es importante para la absorción hepática de estatinas hidrofílicas como la rosuvastatina y la pravastatina. [5] [12] OATP-C se expresa en el tejido hepático en la membrana basolateral de los hepatocitos y se considera un posible contribuyente a la baja CI 50 de la rosuvastatina en los hepatocitos. De las estatinas comercializadas, la cerivastatina fue la más lipófila y también tuvo el mayor porcentaje de efectos adversos graves debido a su capacidad para inhibir la proliferación del músculo liso vascular y, como resultado, el fabricante la retiró voluntariamente del mercado. [5]
Todas las estatinas son metabolizadas por el hígado, lo que provoca su baja biodisponibilidad sistémica . [13] La lovastatina y la simvastatina se administran en sus formas de lactona, que son más lipófilas que sus formas de ácido libre y, por lo tanto, deben activarse mediante hidrólisis a la forma de carboxilato aniónico activo . [8] [13] Las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) participan en el metabolismo oxidativo de las estatinas, siendo las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 las más dominantes. La isoenzima CYP3A4 es la isoforma más predominante implicada en el metabolismo de lovastatina, simvastatina, atorvastatina y cerivastatina. [8] [13] La isoenzima CYP2C9 es la isoforma más predominante involucrada en el metabolismo de la fluvastatina, pero las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C8 también contribuyen al metabolismo de la fluvastatina. [13] La rosuvastatina se metaboliza en pequeña medida por CYP2C9 y en menor medida por las isoenzimas CYP2C19 . La pravastatina no es metabolizada por las isoenzimas CYP en un grado apreciable. [6] [8] [13] Las estatinas que tienen la capacidad de ser metabolizadas por múltiples isoenzimas CYP pueden, por lo tanto, evitar la acumulación del fármaco cuando una de las vías es inhibida por fármacos coadministrados. [13]
Con la reciente elucidación de las estructuras de la porción catalítica de la enzima HMGR humana complejada con seis estatinas diferentes mediante una serie de estudios de cristalografía , se han abierto nuevas posibilidades para el diseño racional y la optimización de inhibidores de HGMR aún mejores. [15]
Recientemente se publicó un nuevo estudio que utiliza análisis comparativo de campos moleculares (CoMFA) para establecer una relación estructura-actividad cuantitativa tridimensional (3D QSAR) , mientras se buscan nuevos farmacóforos activos como inhibidores potencialmente potentes de HGMR. Utilizando esta novedosa técnica, los investigadores pudieron detectar compuestos con puntuaciones de detección altas. Además de los compuestos convencionales similares a las estatinas con una fracción similar a la HMG, se encontraron ocho compuestos adicionales con una estructura farmacófora completamente diferente. Este procedimiento de detección virtual basado en estructuras se considera prometedor para la búsqueda racional y la optimización de posibles nuevos inhibidores de HGMR. [15]