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Vía del mevalonato

Diagrama de la vía del mevalonato que muestra la conversión de acetil-CoA en pirofosfato de isopentenilo, el componente básico de todos los isoprenoides. La variante eucariota se muestra en negro. Las variantes arqueales se muestran en rojo y azul.

La vía del mevalonato , también conocida como vía de los isoprenoides o vía de la HMG-CoA reductasa, es una vía metabólica esencial presente en eucariotas , arqueas y algunas bacterias . [1] La vía produce dos bloques de construcción de cinco carbonos llamados pirofosfato de isopentenilo (IPP) y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP), que se utilizan para producir isoprenoides , una clase diversa de más de 30.000 biomoléculas como el colesterol , la vitamina K , la coenzima Q10 y todas las hormonas esteroides . [2]

La vía del mevalonato comienza con acetil-CoA y termina con la producción de IPP y DMAPP. [3] Es más conocida como el objetivo de las estatinas , una clase de fármacos reductores del colesterol. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa dentro de la vía del mevalonato.

Vía superior del mevalonato

La vía del mevalonato de eucariotas, arqueas y eubacterias comienza de la misma manera. La única materia prima de carbono de la vía es el acetil-CoA. El primer paso condensa dos moléculas de acetil-CoA para producir acetoacetil-CoA . A esto le sigue una segunda condensación para formar HMG-CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA). La reducción de HMG-CoA produce (R) -mevalonato . Estos primeros 3 pasos enzimáticos se denominan vía del mevalonato superior. [4]

Vía inferior del mevalonato

La vía inferior del mevalonato que convierte el (R) -mevalonato en IPP y DMAPP tiene 3 variantes. En eucariotas , el mevalonato se fosforila dos veces en la posición 5-OH, luego se descarboxila para producir IPP. [4] En algunas arqueas como Haloferax volcanii , el mevalonato se fosforila una vez en la posición 5-OH, se descarboxila para producir fosfato de isopentenilo (IP) y finalmente se fosforila nuevamente para producir IPP (vía I del mevalonato de las arqueas). [5] Una tercera variante de la vía del mevalonato encontrada en Thermoplasma acidophilum , fosforila el mevalonato en la posición 3-OH seguido de la fosforilación en la posición 5-OH. El metabolito resultante, mevalonato-3,5-bisfosfato, se descarboxila a IP y finalmente se fosforila para producir IPP (vía II del mevalonato de las arqueas). [6] [7]

Regulación y retroalimentación

Varias enzimas clave pueden activarse a través de la regulación transcripcional del ADN mediante la activación de SREBP (proteína de unión al elemento regulador de esterol 1 y 2). Este sensor intracelular detecta niveles bajos de colesterol y estimula la producción endógena por la vía de la HMG-CoA reductasa, además de aumentar la captación de lipoproteínas mediante la regulación positiva del receptor de LDL . La regulación de esta vía también se logra controlando la tasa de traducción del ARNm, la degradación de la reductasa y la fosforilación. [1]

Farmacología

Existen varios fármacos que actúan sobre la vía del mevalonato :

Enfermedades

Varias enfermedades afectan la vía del mevalonato :

Camino alternativo

Las plantas , la mayoría de las bacterias y algunos protozoos como los parásitos de la malaria tienen la capacidad de producir isoprenoides utilizando una vía alternativa llamada metileritritol fosfato (MEP) o vía no mevalonato . [9] El resultado tanto de la vía del mevalonato como de la vía MEP es el mismo, IPP y DMAPP, sin embargo, las reacciones enzimáticas para convertir acetil-CoA en IPP son completamente diferentes. La interacción entre las dos vías metabólicas se puede estudiar utilizando isotopómeros de 13 C-glucosa . [10] En plantas superiores, la vía MEP opera en plástidos mientras que la vía del mevalonato opera en el citosol . [9] Los ejemplos de bacterias que contienen la vía MEP incluyen Escherichia coli y patógenos como Mycobacterium tuberculosis .

Reacciones enzimáticas

Referencias

  1. ^ ab Buhaescu I, Izzedine H (2007) Vía del mevalonato: una revisión de las implicaciones clínicas y terapéuticas. ClinBiochem 40:575–584.
  2. ^ Holstein, SA y Hohl, RJ (2004) Isoprenoides: notable diversidad de forma y función. Lipids 39, 293−309
  3. ^ Goldstein, JL y Brown, SB (1990) Regulación de la vía del mevalonato. Nature 343, 425−430
  4. ^ ab Miziorko H (2011) Enzimas de la vía del mevalonato de la biosíntesis de isoprenoides. Arch Biochem Biophys 505:131-143.
  5. ^ Dellas, N., Thomas, ST, Manning, G. y Noel, JP (2013) Descubrimiento de una alternativa metabólica a la vía clásica del mevalonato. eLife 2, e00672
  6. ^ Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) Evidencia de una nueva vía de mevalonato en arqueas. Biochemistry 53:4161–4168.
  7. ^ Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, Yoshimura T, Hemmi H (2014) El (R)-mevalonato-3-fosfato es un intermediario de la vía del mevalonato en Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289:15957–15967.
  8. ^ Lewiecki, E. Michael (mayo de 2010). "Bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis: perspectivas para los médicos". Avances terapéuticos en enfermedades crónicas . 1 (3): 115–128. doi :10.1177/2040622310374783. ISSN  2040-6223. PMC  3513863 . PMID  23251734.
  9. ^ ab Banerjee A, Sharkey TD. (2014) Regulación metabólica de la vía del metileritritol 4-fosfato (MEP). Nat Prod Rep 31:10431055
  10. ^ Orsi E, Beekwilder J, Peek S, Eggink G, Kengen SW, Weusthuis RA (2020). "Análisis de la relación de flujo metabólico mediante etiquetado paralelo con 13C de la biosíntesis de isoprenoides en Rhodobacter sphaeroides". Ingeniería Metabólica . 57 : 228–238. doi : 10.1016/j.ymben.2019.12.004 . PMID  31843486.

Enlaces externos