En biología , la foliculogénesis es la maduración del folículo ovárico , una cubierta densa de células somáticas que contiene un ovocito inmaduro . La foliculogénesis describe la progresión de una serie de pequeños folículos primordiales a grandes folículos preovulatorios que ocurre en parte durante el ciclo menstrual .
A diferencia de la espermatogénesis masculina , que puede durar indefinidamente, la foliculogénesis termina cuando los folículos restantes en los ovarios son incapaces de responder a las señales hormonales que anteriormente reclutaron algunos folículos para madurar. Esta disminución en el suministro de folículos señala el comienzo de la menopausia .
La función principal del folículo es el sostén del ovocito . De todo el conjunto de folículos con los que nace una mujer, solo el 0,1 % de ellos se formará durante la ovulación, mientras que el 99,9 % se descompondrá (en un proceso llamado atresia folicular ). Desde el nacimiento, los ovarios de la mujer humana contienen muchos folículos primordiales inmaduros. Cada uno de estos folículos contiene un ovocito primario igualmente inmaduro . En la pubertad , grupos de folículos comienzan la foliculogénesis, entrando en un patrón de crecimiento que termina en la ovulación (el proceso en el que el ovocito abandona el folículo) o en la atresia (muerte de las células de la granulosa del folículo). [ cita requerida ]
Durante el desarrollo folicular, los folículos primordiales sufren una serie de cambios críticos en su carácter, tanto histológicos como hormonales. Primero se transforman en folículos primarios y luego en folículos secundarios. Luego, los folículos pasan a ser folículos terciarios o antrales. En esta etapa del desarrollo, se vuelven dependientes de hormonas, en particular de la FSH, que provoca un aumento sustancial en su tasa de crecimiento. El folículo terciario tardío o preovulatorio se rompe y descarga el ovocito (que se ha convertido en un ovocito secundario ), lo que pone fin a la foliculogénesis.
La "selección" de folículos es el proceso por el cual se elige un único folículo "dominante" de la cohorte o ola reclutada para su crecimiento preferencial. Se ha documentado que generalmente ocurre una vez en la fase folicular temprana o media del ciclo menstrual, lo que conduce a la ovulación. [1]
La foliculogénesis es continua, lo que significa que en cualquier momento el ovario contiene folículos en muchas etapas de desarrollo. La mayoría de los folículos mueren y nunca completan su desarrollo. Unos pocos se desarrollan completamente para producir un ovocito secundario que se libera por la ruptura del folículo en un proceso llamado ovulación .
El folículo en crecimiento pasa por las siguientes etapas distintas que están definidas por ciertas características estructurales:
En una perspectiva más amplia, toda la foliculogénesis, desde el folículo primordial hasta el preovulatorio, pertenece a la etapa de ootidogénesis de la ovogénesis .
Además, los folículos que han formado un antro se denominan folículos antrales o folículos de De Graaf. Las definiciones difieren en cuanto a dónde se produce este cambio en la etapa dada anteriormente; algunas afirman que se produce al entrar en la etapa secundaria [2] y otras afirman que se produce al entrar en la etapa terciaria [3] .
Hasta la etapa preovulatoria, el folículo contiene un ovocito primario que se detiene en la profase de la meiosis I. Durante la etapa preovulatoria tardía, el ovocito continúa la meiosis y se convierte en un ovocito secundario, detenido en la metafase II .
Entre las 18 y 22 semanas posteriores a la concepción, la corteza del ovario femenino (ovario femenino fetal) contiene su número máximo de folículos (alrededor de 4 a 5 millones en el caso promedio, pero las poblaciones pico individuales varían de 6 a 7 millones). [4] Estos folículos primordiales contienen ovocitos inmaduros rodeados de células de la granulosa escamosas planas (células de soporte) que están segregadas del entorno del ovocito por la lámina basal. Son inactivos y muestran poca o ninguna actividad biológica . Debido a que los folículos primordiales pueden estar inactivos hasta 50 años en los humanos, la duración del ciclo ovárico no incluye este tiempo.
La cantidad de folículos disminuye ligeramente antes del nacimiento y, en promedio, llega a 500 000 en la pubertad (las poblaciones en la pubertad varían entre 25 000 y 1,5 millones). [4] Debido a la naturaleza "ineficiente" de la foliculogénesis (que se analiza más adelante), solo entre 400 y 500 de estos folículos llegarán a la etapa preovulatoria. En la menopausia , solo quedan 1000 folículos. Parece probable que la menopausia sea temprana en mujeres con poblaciones bajas al nacer y tardía en mujeres con poblaciones altas al nacer, pero aún no hay evidencia clínica de esto. [4]
El proceso por el cual las células primordiales se “despiertan” se conoce como reclutamiento inicial. Las investigaciones han demostrado que el reclutamiento inicial está mediado por el contrapeso de varias hormonas estimulantes e inhibidoras y factores de crecimiento producidos localmente. [5]
Durante la activación del folículo ovárico , las células de la granulosa de los folículos primordiales cambian de una estructura plana a una cuboidal, lo que marca el comienzo del folículo primario . El genoma del ovocito se activa y los genes se transcriben . Se forman vías de señalización paracrina rudimentarias que son vitales para la comunicación entre el folículo y el ovocito. Tanto el ovocito como el folículo crecen drásticamente, aumentando hasta casi 0,1 mm de diámetro. [ cita requerida ]
Los folículos primarios desarrollan receptores para la hormona folículo estimulante (FSH) en este momento, pero son independientes de la gonadotropina hasta la etapa antral. Sin embargo, las investigaciones han demostrado que la presencia de FSH acelera el crecimiento del folículo in vitro .
Una cápsula de polímero de glicoproteína llamada zona pelúcida se forma alrededor del ovocito, separándolo de las células de la granulosa circundantes. La zona pelúcida, que permanece con el ovocito después de la ovulación, contiene enzimas que catalizan con el esperma para permitir la penetración.
Las células de la teca, similares al estroma, son reclutadas por señales secretadas por los ovocitos. Rodean la capa más externa del folículo, la lámina basal , y experimentan una citodiferenciación para convertirse en la teca externa y la teca interna . Se forma una intrincada red de vasos capilares entre estas dos capas tecales y comienza a circular sangre hacia y desde el folículo.
El folículo secundario tardío se caracteriza histológica y estructuralmente por un ovocito completamente desarrollado rodeado por una zona pelúcida, aproximadamente nueve capas de células de la granulosa, una lámina basal, una teca interna, una red capilar y una teca externa. El desarrollo del antro también comienza en la etapa de folículo secundario.
La formación de una cavidad llena de líquido adyacente al ovocito llamada antro designa al folículo como folículo antral , en contraste con el llamado folículo preantral que aún carece de antro. Un folículo antral también se llama folículo de De Graaf .
Las definiciones difieren en cuanto a en qué etapa ocurre este cambio, ya que algunas designan los folículos en la etapa secundaria como antrales [ 2] y otras los designan como preantrales [3] .
En el folículo terciario , se ha formado la estructura básica del folículo maduro y no se detectan células nuevas. Las células de la granulosa y de la teca continúan experimentando mitosis concomitantemente con un aumento del volumen del antro. Los folículos terciarios pueden alcanzar un tamaño enorme que se ve obstaculizado únicamente por la disponibilidad de FSH, de la que ahora dependen.
Bajo la acción de un gradiente morfogénico secretado por el ovocito, las células de la granulosa del folículo terciario experimentan una diferenciación en cuatro subtipos distintos: corona radiata , que rodea la zona pelúcida; membrana , interior a la lámina basal; periantral , adyacente al antro y al cúmulo oóforo , que conecta las células de la granulosa de la membrana y la corona radiata. Cada tipo de célula se comporta de manera diferente en respuesta a la FSH.
Las células de la teca interna expresan receptores para la hormona luteinizante ( LH ). La LH induce la producción de andrógenos por parte de las células de la teca, en particular la androstendiona , que son aromatizadas por las células de la granulosa para producir estrógenos , principalmente estradiol . En consecuencia, los niveles de estrógeno comienzan a aumentar.
En este punto, la mayoría del grupo de folículos que inició su crecimiento ha muerto. Este proceso de muerte folicular se conoce como atresia y se caracteriza por la apoptosis radical de todas las células constituyentes y del ovocito. Aunque no se sabe qué causa la atresia, se ha demostrado que la presencia de altas concentraciones de FSH la previene.
Un aumento de la FSH hipofisaria causado por la desintegración del cuerpo lúteo al final de un ciclo menstrual precipita el reclutamiento de cinco a siete folículos de clase 5 para participar en el siguiente ciclo. Estos folículos entran al final del ciclo menstrual anterior y pasan a la fase folicular del siguiente. Los folículos seleccionados, llamados folículos antrales, compiten entre sí por la FSH que induce el crecimiento.
El patrón de esta aparición de una cohorte de cinco a siete folículos antrales es objeto de debate. Existen teorías de reclutamiento continuo de folículos antrales, teorías de un único episodio de reclutamiento al final de la fase lútea y, más recientemente, ha habido evidencia de un modelo de reclutamiento marcado por 2 o 3 ondas de reclutamiento y desarrollo de folículos durante el ciclo menstrual (de las cuales solo una es en realidad una onda ovulatoria). [6]
En respuesta al aumento de la FSH, los folículos antrales comienzan a secretar estrógeno e inhibina , que tienen un efecto de retroalimentación negativa sobre la FSH. [7] Los folículos que tienen menos receptores de FSH no podrán desarrollarse más; mostrarán un retraso en su tasa de crecimiento y se volverán atrésicos. Finalmente, solo un folículo será viable. Este folículo restante, llamado folículo dominante , crecerá rápida y drásticamente, hasta 20 mm de diámetro, para convertirse en el folículo preovulatorio .
Nota: Muchas fuentes tergiversan el ritmo de crecimiento del folículo; algunas incluso sugieren que un folículo primordial tarda sólo catorce días en volverse preovulatorio. En realidad, la fase folicular del ciclo menstrual es el tiempo que transcurre entre la selección de un folículo terciario y su posterior crecimiento hasta convertirse en un folículo preovulatorio. El tiempo real de desarrollo de un folículo varía.
El crecimiento del folículo dominante durante la fase folicular es de alrededor de 1,5 mm por día (±0,1 mm), tanto en ciclos naturales como para cualquier folículo dominante que se desarrolle mientras se toma la píldora anticonceptiva oral combinada . [8] La realización de una hiperestimulación ovárica controlada conduce a un mayor reclutamiento de folículos, creciendo a un ritmo de alrededor de 1,6 mm por día. [8]
Al final de la fase folicular (o proliferativa) del decimotercer día del ciclo menstrual, la capa del cúmulo oóforo del folículo preovulatorio desarrollará una abertura, o estigma , y excretará el ovocito con un complemento de células del cúmulo en un proceso llamado ovulación . En los ciclos naturales, la ovulación puede ocurrir en folículos que tengan al menos 14 mm. [9]
Técnicamente, el ovocito sigue siendo un ovocito secundario, suspendido en la metafase II de la meiosis. Se convertirá en un oocito y, rápidamente, en un óvulo (mediante la finalización de la meiosis II) solo tras la fecundación. El ovocito ahora viajará por una de las trompas de Falopio para finalmente ser expulsado a través de la menstruación en caso de que no haya sido fecundado o si no se implanta con éxito en el útero (si fue fecundado previamente ).
El estradiol aumenta y desencadena un pico ovulatorio de LH (y FSH). Este pico (a través de AMPc) activa los genes proinflamatorios, que provocan la rotura de la pared del folículo y la salida del ovocito. El folículo roto sufrirá una transformación dramática en el cuerpo lúteo , un grupo esteroidogénico de células que mantiene el endometrio del útero mediante la secreción de grandes cantidades de progesterona y pequeñas cantidades de estrógeno .
Estos dos pasos, aunque no forman parte de la foliculogénesis, se incluyen para completar la información. Se analizan en su totalidad en sus respectivos artículos y se ponen en perspectiva en el artículo sobre el ciclo menstrual . Se recomienda revisar estos tres temas.
Como ocurre con la mayoría de las cosas relacionadas con el sistema reproductivo, la foliculogénesis está controlada por el sistema endocrino . Cinco hormonas participan en un intrincado proceso de retroalimentación positiva y negativa para regular la foliculogénesis. Son:
La GnRH estimula la liberación de FSH y LH desde la hipófisis anterior, que posteriormente tendrá un efecto estimulante sobre el crecimiento del folículo (no inmediatamente, sin embargo, porque sólo los folículos antrales dependen de FSH y LH). Cuando las células de la teca se forman en el folículo terciario, la cantidad de estrógeno aumenta drásticamente (el andrógeno derivado de la teca se aromatiza en estrógeno por las células de la granulosa).
En concentraciones bajas, el estrógeno inhibe las gonadotropinas, pero en concentraciones altas las estimula. Además, a medida que se secreta más estrógeno, las células de la teca producen más receptores de LH, lo que incita a las células de la teca a crear más andrógenos que se convertirán en estrógenos. Este ciclo de retroalimentación positiva hace que la LH aumente bruscamente, y es este aumento el que provoca la ovulación.
Tras la ovulación, la LH estimula la formación del cuerpo lúteo. Los estrógenos han descendido a niveles de estimulación negativos después de la ovulación y, por lo tanto, sirven para mantener la concentración de FSH y LH. La inhibina, que también es secretada por el cuerpo lúteo, contribuye a la inhibición de la FSH. La progesterona, secretada por el cuerpo lúteo, inhibe el crecimiento folicular y mantiene el embarazo.
El sistema endocrino coincide con el ciclo menstrual y atraviesa trece ciclos (y, por lo tanto, trece picos de LH) durante el transcurso de la foliculogénesis normal. Sin embargo, la señalización enzimática coordinada y la expresión específica en el tiempo de los receptores hormonales garantizan que el crecimiento del folículo no se desregule durante estos picos prematuros.
Recientemente, dos publicaciones han puesto en tela de juicio la idea de que en el momento del nacimiento se forma un número finito de folículos. [11] [12] Se ha informado de la renovación de folículos ováricos a partir de células madre de la línea germinal (que se originan en la médula ósea y la sangre periférica) en el ovario de una rata posnatal. Se están realizando estudios que intentan replicar estos resultados, pero un estudio de poblaciones en 325 ovarios humanos no encontró evidencia que respalde la reposición folicular. [4]
En 2010, investigadores de la Universidad de Edimburgo determinaron que cuando las mujeres tienen 30 años, solo les queda el 10% de sus folículos no en crecimiento (NGF). [10] Al nacer, las mujeres tienen todos sus folículos para la foliculogénesis, y estos disminuyen de manera constante hasta la menopausia .
A medida que las mujeres (y los ratones) envejecen, las roturas de doble cadena se acumulan en su reserva de folículos primordiales. Estos folículos contienen ovocitos primarios que se detienen en la profase de la primera división celular de la meiosis. Las roturas de doble cadena se reparan con precisión durante la meiosis mediante la búsqueda y la construcción de la cadena correspondiente (denominada "reparación recombinatoria homóloga"). Titus et al. [13] (2013) descubrieron que, a medida que los humanos (y los ratones) envejecen, la expresión de cuatro genes clave de reparación del ADN necesarios para la reparación recombinatoria homóloga disminuye en los ovocitos. Plantearon la hipótesis de que la reparación de roturas de doble cadena del ADN es vital para el mantenimiento de la reserva de ovocitos, y que una disminución en la eficiencia de la reparación con la edad juega un papel clave en el agotamiento de la reserva ovárica (envejecimiento ovárico).
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