La atresia folicular se refiere al proceso en el cual un folículo no se desarrolla, lo que le impide ovular y liberar un óvulo. [1] Es una progresión normal y natural que ocurre a medida que los ovarios de los mamíferos envejecen. Aproximadamente el 1% de los folículos de los ovarios de los mamíferos experimentan la ovulación y el 99% restante de los folículos experimentan atresia folicular a medida que pasan por las fases de crecimiento. En resumen, la atresia folicular es un proceso que conduce a la pérdida folicular y la pérdida de ovocitos, y cualquier alteración o pérdida de funcionalidad de este proceso puede conducir a muchas otras afecciones. [2]
Los ovarios son el lugar de desarrollo y descomposición de los folículos ováricos que secretan hormonas y ovocitos. Los ovocitos son óvulos inmaduros y están rodeados de células de la granulosa y células de la teca interna y externa. [3] Los ovocitos pueden luego madurar dentro del folículo a través de la meiosis. En los humanos con ovarios, este proceso ocurre continuamente, ya que nacen con un número finito de folículos (entre 500.000 y 1.000.000 de folículos), y aproximadamente el 99% de los folículos sufren atresia. [4] Solo un folículo estará lo suficientemente maduro para liberar un óvulo y puede ser fertilizado. [5] Por lo general, alrededor de 20 folículos maduran cada mes, pero solo se ovula un solo folículo; el folículo del que se liberó el ovocito se convierte en el cuerpo lúteo . El cuerpo lúteo es la última etapa del ciclo de vida de los folículos ováricos. Tiene un papel importante en la secreción de estrógeno y progesterona para preparar el cuerpo para la concepción. Si no se produce la concepción, se desprende y se conoce como cuerpo albicans. [6] Se ha observado que este mecanismo es importante para regular y mantener un sistema reproductivo saludable en los mamíferos.
La atresia folicular se produce en todas las etapas del desarrollo folicular, hasta que la reserva folicular se agota por completo. [7] El agotamiento de la reserva folicular ocurre en la menopausia , que suele ser alrededor de los 51 años en las personas con ovarios. La disminución drástica de los niveles de estrógeno y progesterona que es característica de la menopausia es causada por la atresia folicular. La descomposición de los folículos impide que liberen hormonas como el estrógeno. Los niveles de progesterona también disminuyen durante la menopausia porque sin folículos, no hay desarrollo del cuerpo lúteo , que es la principal fuente de niveles circulantes de progesterona en los seres humanos. [8]
La atresia es un proceso apoptótico complejo, controlado hormonalmente , que depende predominantemente de la apoptosis de las células de la granulosa. La atresia folicular es inhibida por la hormona folículo estimulante (FSH), que promueve el desarrollo del folículo. [9] Una vez que el folículo se ha desarrollado, secreta estrógeno, que en niveles altos disminuye las secreciones de FSH. [10] La apoptosis de las células de la granulosa se considera el mecanismo subyacente de la atresia folicular y se ha asociado con cinco sistemas de ligando-receptor involucrados en la muerte celular: [3] [11] [12] [13] [14]
La apoptosis de las células de la granulosa es promovida por el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), aunque el mecanismo de cómo ocurre no está claro. [16]
El antígeno Fas, una proteína receptora de la superficie celular que se expresa en las células de la granulosa, media las señales que inducen la apoptosis al unirse al ligando Fas y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la atresia folicular. [17] La falta de un sistema funcional de ligando Fas / receptor Fas se ha relacionado con el desarrollo anormal de los folículos y un mayor número de folículos secundarios como resultado de la incapacidad de inducir la apoptosis. [18]
El ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF ( TRAIL ) activa la caspasa 3 (CASP3), que a su vez interactúa con las caspasas 6, 7, 8, 9 y 10 para inducir la apoptosis en las células de la granulosa. [19]
Además, dos proteínas inhibidoras intracelulares, la proteína inhibidora celular tipo FLICE de forma corta (cFLIPS) y la de forma larga (cFLIPL), que se expresan fuertemente en las células de la granulosa, pueden actuar como factores antiapoptóticos. [11]
Se ha estudiado que la hormona antimülleriana (AMH) es un regulador clave en los ovarios de los seres humanos que inhibe la atresia folicular. Se ha demostrado que la AMH reduce el crecimiento de los folículos y su regulación positiva propone una posible vía fisiopatológica en el síndrome de ovario poliquístico. [20] El uso de comparadores indirectos para derivar esta hipótesis, la exploración de diferentes poblaciones de pacientes, como las personas con síndrome de ovario poliquístico (SOP), ayuda a respaldar la hipótesis de que la AMH puede ser un regulador clave en la inhibición de la atresia folicular. [20] [21]
Se ha propuesto que los niveles elevados de óxido de nitrógeno en ratas pueden prevenir la atresia del folículo ovárico, mientras que los niveles reducidos tienen el efecto opuesto. [22]
A partir del estudio de vacas lecheras, se han identificado dos formas de atresia folicular: antral y basal.
La atresia folicular antral se caracteriza por la apoptosis de las células de la granulosa dentro de las capas antrales de la membrana de la granulosa y, a veces, dentro del propio antro . Durante este proceso, se puede observar la presencia de núcleos picnóticos en las capas antrales de la membrana. [23] La apoptosis garantiza que el folículo se elimine sin desencadenar una respuesta inflamatoria. [24] La atresia folicular antral no causa daño a las células de la granulosa basal. Este tipo de atresia folicular a menudo se considera la forma clásica y más comúnmente observada. En la mayoría de las especies, ocurre durante el desarrollo folicular y se observa universalmente en folículos grandes (> 5 mm de diámetro). [24]
La atresia folicular basal se caracteriza por la destrucción de las células de la granulosa en la capa basal de la membrana de la granulosa. Con frecuencia se han observado macrófagos penetrando la lámina basal durante este tipo de atresia folicular. Estos macrófagos fagocitan las células de la granulosa basal . También se puede observar un aumento de la deposición de colágeno en la capa de la teca del folículo. [23] La atresia folicular basal no causa daño a las células de la granulosa antral. Esta forma de atresia folicular solo se ha observado en folículos pequeños de vacas lecheras (< 5 mm de diámetro) y no se ha informado en ninguna otra especie. [24]
La atresia folicular es necesaria para que los mamíferos mantengan un sistema reproductivo sano. Los ovarios de los mamíferos ovulan aproximadamente el 1% de los folículos y los folículos restantes pueden sufrir atresia a medida que pasan por las fases de crecimiento. [2] Sin embargo, los trastornos en la regulación de la degradación y generación de folículos pueden provocar diversas patologías:
La insuficiencia ovárica prematura (FOP) (también llamada insuficiencia ovárica prematura ) es la pérdida de la función ovárica antes de los 40 años debido a una disfunción folicular como la atresia folicular acelerada. [25] La FOP puede presentarse con características y síntomas como la pérdida de la menstruación durante al menos 4 meses y también un aumento de la concentración sérica de la hormona folículo estimulante (FSH) (mayor o igual a 40 UI/L). [26] Puede haber muchas causas de FOP, que van desde trastornos genéticos hasta cirugía, radioterapia y exposición a tóxicos ambientales. La atresia folicular acelerada debido a defectos cromosómicos y genómicos representa hasta la mitad de todos los casos de FOP. Por ejemplo, el síndrome del cromosoma X frágil , el síndrome de Turner y varias enfermedades autosómicas como la galactosemia se han relacionado con deficiencias foliculares. También se ha descubierto que fumar aumenta la atresia folicular y conduce a una insuficiencia ovárica prematura. [27] Algunos de los efectos a corto plazo del fallo ovárico prematura son sofocos, ritmo cardíaco irregular/ palpitaciones , sudores nocturnos, síntomas urogenitales y dolores de cabeza; algunas de las consecuencias a más largo plazo del fallo ovárico prematura son osteoporosis , infertilidad, enfermedades cardiovasculares y posible muerte prematura. [26]
Cuando un folículo ovárico no logra atravesar la atresia y liberar un óvulo, puede crecer hasta formar un quiste. [28] Esto puede deberse a una sobreproducción de FSH o a un suministro inadecuado de LH. La mayoría de los quistes foliculares son inofensivos y se resuelven por sí solos en varios meses. Sin embargo, en raras ocasiones un quiste crecerá hasta alcanzar un tamaño muy grande (más de 7 cm), causará dolor abdominal o se romperá, en cuyo caso pueden requerirse analgésicos o una cirugía de emergencia. Si el quiste dura más de unos pocos meses, un médico puede recomendar la extirpación quirúrgica o la realización de pruebas para determinar si es canceroso. La ecografía es un método común para visualizar un quiste y determinar el tratamiento.
El cáncer de ovario tiene una alta prevalencia entre los seres humanos que tienen ovarios y provoca muchas muertes en los Estados Unidos. [29] Dado que la FSH inhibe la atresia folicular, la sobreproducción de FSH puede provocar una formación excesiva de folículos y un mayor riesgo de cáncer de ovario. [30]
La incapacidad de regular la apoptosis de las células de la granulosa y sufrir atresia folicular, debido a la sobreexpresión de ciertos genes, se ha relacionado con el desarrollo de algunos cánceres relacionados con las hormonas (como los tumores de células de la granulosa ) y la quimiorresistencia en modelos de ratón. [31] [32]
Según la teoría de las gonadotropinas, también se ha planteado la hipótesis de que la depleción folicular asociada a la atresia folicular incesante es una posible etiología del cáncer de ovario, debido a un aumento de las gonadotropinas séricas. Esto conduce a un entorno inflamatorio que promueve la renovación celular y el desarrollo de tumores. [33]
El cáncer de ovario se caracteriza por algunos síntomas generalizados como distensión o hinchazón en el abdomen, dolor pélvico , síntomas gastrointestinales (es decir, pérdida de apetito, náuseas, estreñimiento y pérdida de peso inesperada). [34] Muchas personas a las que se les diagnostica cáncer de ovario también informan que se sienten muy llenas rápidamente y muchas de ellas tienen una sensación de hinchazón continua inesperada en el abdomen. [35]
El síndrome de ovario poliquístico, o SOP, afecta a entre el 6 y el 12 % de las mujeres con ovarios en edad reproductiva en los Estados Unidos y es una de las causas más comunes de infertilidad femenina . [36] Se desconoce el mecanismo del SOP, pero es multifactorial. Se ha observado que ciertos genes relacionados con la producción de hormonas esteroides y androgénicas pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad en las personas, factores ambientales como la resistencia a la insulina y la obesidad, y la transmisión de la genética de familiares de primer grado. [37]
El diagnóstico del SOP se basa en el cumplimiento de dos de los tres criterios clínicos basados en los Criterios de Rotterdam: anovulación crónica (el óvulo no se libera del ovario durante el ciclo menstrual), hiperandrogenismo (niveles elevados de hormonas andrógenas, como la testosterona) y gran cantidad de quistes ováricos. [37] Los síntomas y características del SOP incluyen períodos irregulares o falta de períodos, exceso de vello corporal o adelgazamiento del cabello, aumento de peso y acné.
El SOP se correlaciona con otras comorbilidades metabólicas. Una de las principales preocupaciones es la obesidad y la resistencia a la insulina. Esto es de gran interés a la hora de evaluar el tratamiento y el manejo del SOP. Otros factores de riesgo incluyen los factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardiovascular, como la dislipidemia y la hipertensión. [38]
El tratamiento y manejo no farmacológico del SOP incluye la intervención dietética. Si bien no existe una dieta óptima o superior, ya que esta enfermedad es muy individualizada, se ha demostrado que las dietas que inciden en la pérdida de peso y la resistencia a la insulina mejoran la función reproductiva. [39] Algunos ejemplos de estas dietas incluyen la dieta DASH (enfoque dietético para detener la hipertensión) y la dieta cetogénica. Sin embargo, es importante consultar a un profesional médico antes de comenzar con una dieta de este tipo, ya que es segura.
Se puede recomendar el tratamiento farmacológico para aquellas personas que tienen condiciones comórbidas, como obesidad, diabetes tipo 2, etc. Las pautas sugieren posibles anticonceptivos orales en combinación con metformina (medicamento antidiabético) y/o agentes antiandrógenos. [40] Como el SOP es una afección altamente individualizada, el tratamiento y los objetivos de cada individuo serán diferentes.