Nucleótido único en el ADN genómico en el que existen diferentes alternativas de secuencia
La molécula de ADN superior se diferencia de la molécula de ADN inferior en una única ubicación de par de bases (un polimorfismo G/A).
En genética y bioinformática , un polimorfismo de un solo nucleótido ( SNP / s n ɪ p / ; plural SNPs / s n ɪ p s / ) es una sustitución de la línea germinal de un solo nucleótido en una posición específica del genoma . Aunque ciertas definiciones requieren que la sustitución esté presente en una fracción suficientemente grande de la población (por ejemplo, 1% o más), [1] muchas publicaciones [2] [3] [4] no aplican dicho umbral de frecuencia.
Por ejemplo, un nucleótido G presente en una ubicación específica en un genoma de referencia puede ser reemplazado por un A en una minoría de individuos. Las dos posibles variaciones de nucleótidos de este SNP –G o A– se denominan alelos . [5]
Los SNP pueden ayudar a explicar las diferencias en la susceptibilidad a una amplia gama de enfermedades en una población. Por ejemplo, un SNP común en el gen CFH se asocia con un mayor riesgo de degeneración macular relacionada con la edad. [6] Las diferencias en la gravedad de una enfermedad o la respuesta a los tratamientos también pueden ser manifestaciones de variaciones genéticas causadas por los SNP. Por ejemplo, dos SNP comunes en el gen APOE , rs429358 y rs7412, dan lugar a tres alelos principales de APO-E con diferentes riesgos asociados al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y la edad de aparición de la enfermedad. [7]
Las sustituciones de un solo nucleótido con una frecuencia alélica de menos del 1% a veces se denominan variantes de un solo nucleótido (SNV) . [8] "Variante" también puede usarse como un término general para cualquier cambio de un solo nucleótido en una secuencia de ADN, [9] que abarca tanto los SNP comunes como las mutaciones raras , ya sean de línea germinal o somáticas . [10] [11] Por lo tanto, el término SNV se ha utilizado para referirse a las mutaciones puntuales encontradas en las células cancerosas. [12] Las variantes de ADN también deben tenerse en cuenta comúnmente en aplicaciones de diagnóstico molecular, como el diseño de cebadores de PCR para detectar virus, en los que la muestra de ARN o ADN viral puede contener SNV. [ cita requerida ] Sin embargo, esta nomenclatura utiliza distinciones arbitrarias (como una frecuencia alélica del 1%) y no se usa de manera consistente en todos los campos; el desacuerdo resultante ha provocado llamados a un marco más consistente para nombrar las diferencias en las secuencias de ADN entre dos muestras. [13] [14]
Tipos
Tipos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)
Los SNP en la región codificante son de dos tipos: SNP sinónimos y SNP no sinónimos. Los SNP sinónimos no afectan la secuencia de la proteína, mientras que los SNP no sinónimos cambian la secuencia de aminoácidos de la proteína. [16]
Los SNP en regiones no codificantes pueden manifestarse en un mayor riesgo de cáncer, [17] y pueden afectar la estructura del ARNm y la susceptibilidad a las enfermedades. [18] Los SNP no codificantes también pueden alterar el nivel de expresión de un gen, como un eQTL (locus de rasgo cuantitativo de expresión).
Las sustituciones sinónimas por definición no dan como resultado un cambio de aminoácido en la proteína, pero aún así pueden afectar su función de otras maneras. Un ejemplo sería una mutación aparentemente silenciosa en el gen de resistencia a múltiples fármacos 1 ( MDR1 ), que codifica una bomba de membrana celular que expulsa fármacos de la célula, puede ralentizar la traducción y permitir que la cadena peptídica se pliegue en una conformación inusual, haciendo que la bomba mutante sea menos funcional (en la proteína MDR1, por ejemplo, el polimorfismo C1236T cambia un codón GGC a GGT en la posición de aminoácido 412 del polipéptido (ambos codifican glicina) y el polimorfismo C3435T cambia ATC a ATT en la posición 1145 (ambos codifican isoleucina)). [19]
Sin sentido : un solo cambio en la base da como resultado un cambio en el aminoácido de la proteína y su mal funcionamiento, lo que conduce a una enfermedad (p. ej., SNP c1580G>T en el gen LMNA : la posición 1580 (nt) en la secuencia de ADN (codón CGT) hace que la guanina se reemplace por la timina , lo que produce el codón CTT en la secuencia de ADN, lo que da como resultado, a nivel de proteína, el reemplazo de la arginina por la leucina en la posición 527, [20] a nivel de fenotipo esto se manifiesta en displasia mandibuloacral superpuesta y síndrome de progeria )
Los SNP que no se encuentran en regiones codificantes de proteínas pueden afectar el empalme de genes , la unión de factores de transcripción , la degradación del ARN mensajero o la secuencia del ARN no codificante. La expresión génica afectada por este tipo de SNP se denomina eSNP (SNP de expresión) y puede estar aguas arriba o aguas abajo del gen.
Frecuencia
Se han identificado más de 600 millones de SNP en el genoma humano de la población mundial. [22] Un genoma típico difiere del genoma humano de referencia en 4 a 5 millones de sitios, la mayoría de los cuales (más del 99,9%) consisten en SNP e indeles cortos . [23]
Dentro de un genoma
La distribución genómica de los SNP no es homogénea; los SNP se encuentran en regiones no codificantes con mayor frecuencia que en regiones codificantes o, en general, donde la selección natural está actuando y "fijando" el alelo (eliminando otras variantes) del SNP que constituye la adaptación genética más favorable. [24] Otros factores, como la recombinación genética y la tasa de mutación, también pueden determinar la densidad de SNP. [25]
La densidad de SNP se puede predecir por la presencia de microsatélites : los microsatélites AT en particular son predictores potentes de la densidad de SNP, y los tractos de repetición largos (AT)(n) tienden a encontrarse en regiones de densidad de SNP significativamente reducida y bajo contenido de GC . [26]
Dentro de una población
Existen variaciones entre las poblaciones humanas, de modo que un alelo SNP que es común en un grupo geográfico o étnico puede ser mucho más raro en otro. Sin embargo, este patrón de variación es relativamente raro; en una muestra global de 67,3 millones de SNP, el Proyecto de Diversidad del Genoma Humano "no encontró variantes privadas de este tipo que estén fijadas en un continente o región importante determinados. Las frecuencias más altas las alcanzan unas pocas decenas de variantes presentes en >70% (y unos pocos miles en >50%) en África, las Américas y Oceanía. Por el contrario, las variantes de frecuencia más alta propias de Europa, Asia Oriental, Oriente Medio o Asia Central y del Sur alcanzan sólo entre el 10 y el 30%". [27]
Dentro de una población, a los SNP se les puede asignar una frecuencia alélica menor (la frecuencia alélica más baja en un locus que se observa en una población particular). [28] Esta es simplemente la menor de las dos frecuencias alélicas para polimorfismos de un solo nucleótido.
Con este conocimiento, los científicos han desarrollado nuevos métodos para analizar las estructuras poblacionales en especies menos estudiadas. [29] [30] [31] Al utilizar técnicas de agrupamiento, el costo del análisis se reduce significativamente. [ cita requerida ] Estas técnicas se basan en secuenciar una población en una muestra agrupada en lugar de secuenciar cada individuo dentro de la población por sí mismo. Con las nuevas herramientas bioinformáticas existe la posibilidad de investigar la estructura de la población, el flujo genético y la migración genética observando las frecuencias de los alelos dentro de toda la población. Con estos protocolos existe la posibilidad de combinar las ventajas de los SNP con marcadores microsatélites. [32] [33] Sin embargo, hay información perdida en el proceso, como el desequilibrio de ligamiento y la información de cigosidad.
Aplicaciones
Los estudios de asociación pueden determinar si una variante genética está asociada con una enfermedad o un rasgo. [34]
Un SNP de etiqueta es un polimorfismo de un solo nucleótido representativo en una región del genoma con un alto desequilibrio de ligamiento (la asociación no aleatoria de alelos en dos o más loci). Los SNP de etiqueta son útiles en estudios de asociación de SNP de todo el genoma, en los que se genotipifican cientos de miles de SNP en todo el genoma.
Mapeo de haplotipos : se pueden agrupar conjuntos de alelos o secuencias de ADN de modo que un solo SNP pueda identificar muchos SNP vinculados.
El desequilibrio de ligamiento (LD), un término utilizado en genética de poblaciones, indica una asociación no aleatoria de alelos en dos o más loci, no necesariamente en el mismo cromosoma. Se refiere al fenómeno por el cual los alelos de SNP o secuencias de ADN que están cerca entre sí en el genoma tienden a heredarse juntos. El LD puede verse afectado por dos parámetros (entre otros factores, como la estratificación de la población): 1) La distancia entre los SNP [cuanto mayor sea la distancia, menor será el LD]. 2) La tasa de recombinación [cuanto menor sea la tasa de recombinación, mayor será el LD]. [35]
Las variaciones en las secuencias de ADN de los humanos pueden afectar la forma en que los humanos desarrollan enfermedades y responden a patógenos , sustancias químicas , medicamentos , vacunas y otros agentes. Los SNP también son fundamentales para la medicina personalizada . [37] Los ejemplos incluyen la investigación biomédica, la ciencia forense, la farmacogenética y la causalidad de las enfermedades, como se describe a continuación.
Investigación clínica
Estudio de asociación del genoma completo (GWAS)
Una de las principales contribuciones de los SNP en la investigación clínica es el estudio de asociación de todo el genoma (GWAS). [38] Los datos genéticos de todo el genoma se pueden generar mediante múltiples tecnologías, incluidas la matriz de SNP y la secuenciación del genoma completo. Los GWAS se han utilizado comúnmente para identificar SNP asociados con enfermedades o fenotipos o rasgos clínicos. Dado que los GWAS son una evaluación de todo el genoma, se requiere un sitio de muestra grande para obtener suficiente potencia estadística para detectar todas las asociaciones posibles. Algunos SNP tienen un efecto relativamente pequeño en las enfermedades o los fenotipos o rasgos clínicos. Para estimar la potencia del estudio, se debe considerar el modelo genético de la enfermedad, como los efectos dominantes, recesivos o aditivos. Debido a la heterogeneidad genética, el análisis GWAS debe ajustarse por raza.
Estudio de asociación de genes candidatos
El estudio de asociación de genes candidatos se utilizaba habitualmente en los estudios genéticos antes de la invención de las tecnologías de genotipado o secuenciación de alto rendimiento. [39] El estudio de asociación de genes candidatos consiste en investigar un número limitado de SNP preespecificados para su asociación con enfermedades o fenotipos o rasgos clínicos. Por lo tanto, se trata de un enfoque basado en hipótesis. Dado que solo se prueba un número limitado de SNP, un tamaño de muestra relativamente pequeño es suficiente para detectar la asociación. El enfoque de asociación de genes candidatos también se utiliza habitualmente para confirmar los hallazgos de GWAS en muestras independientes.
Mapeo de homocigosidad en enfermedades
Los datos de SNP de todo el genoma se pueden utilizar para el mapeo de homocigosidad. [40] El mapeo de homocigosidad es un método utilizado para identificar loci autosómicos recesivos homocigotos, que puede ser una herramienta poderosa para mapear regiones genómicas o genes que están involucrados en la patogénesis de enfermedades.
Patrones de metilación
Asociaciones entre SNP, patrones de metilación y expresión genética de rasgos biológicos
Recientemente, los resultados preliminares informaron que los SNP son componentes importantes del programa epigenético en los organismos. [41] [42] Además, los estudios cosmopolitas en poblaciones europeas y del sur de Asia han revelado la influencia de los SNP en la metilación de sitios CpG específicos. [43] Además, el análisis de enriquecimiento de meQTL utilizando la base de datos GWAS demostró que esas asociaciones son importantes para la predicción de rasgos biológicos. [43] [44] [45]
Ciencias forenses
Históricamente, los SNP se han utilizado para hacer coincidir una muestra de ADN forense con un sospechoso, pero han quedado obsoletos debido al avance de las técnicas de identificación de ADN basadas en STR . Sin embargo, el desarrollo de la tecnología de secuenciación de próxima generación (NGS) puede permitir más oportunidades para el uso de SNP en pistas fenotípicas como la etnia, el color del cabello y el color de los ojos con una buena probabilidad de coincidencia. Esto también se puede aplicar para aumentar la precisión de las reconstrucciones faciales al proporcionar información que de otro modo podría ser desconocida, y esta información se puede utilizar para ayudar a identificar sospechosos incluso sin una coincidencia del perfil de ADN STR .
Algunas desventajas de usar SNP en lugar de STR es que los SNP brindan menos información que los STR y, por lo tanto, se necesitan más SNP para el análisis antes de que se pueda crear un perfil de un sospechoso. Además, los SNP dependen en gran medida de la presencia de una base de datos para el análisis comparativo de muestras. Sin embargo, en casos con muestras degradadas o de pequeño volumen, las técnicas de SNP son una excelente alternativa a los métodos STR. Los SNP (a diferencia de los STR) tienen una gran cantidad de marcadores potenciales, se pueden automatizar por completo y es posible reducir la longitud de fragmento requerida a menos de 100 pb.[26]
Farmacogenética
La farmacogenética se centra en la identificación de variaciones genéticas, incluidos los SNP asociados con respuestas diferenciales al tratamiento. [46] Muchas enzimas metabolizadoras de fármacos, dianas farmacológicas o vías diana pueden verse influenciadas por los SNP. Los SNP involucrados en las actividades de las enzimas metabolizadoras de fármacos pueden cambiar la farmacocinética del fármaco, mientras que los SNP involucrados en la diana farmacológica o su vía pueden cambiar la farmacodinámica del fármaco. Por lo tanto, los SNP son marcadores genéticos potenciales que se pueden utilizar para predecir la exposición al fármaco o la eficacia del tratamiento. El estudio farmacogenético de todo el genoma se denomina farmacogenómica . La farmacogenética y la farmacogenómica son importantes en el desarrollo de la medicina de precisión, especialmente para enfermedades potencialmente mortales como el cáncer.
Enfermedad
Sólo una pequeña cantidad de SNP en el genoma humano puede tener impacto en las enfermedades humanas. Se han realizado GWAS a gran escala para las enfermedades humanas más importantes, incluidas las enfermedades cardíacas, las enfermedades metabólicas, las enfermedades autoinmunes y los trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. [38] Se han identificado la mayoría de los SNP con efectos relativamente grandes en estas enfermedades. Estos hallazgos han mejorado significativamente la comprensión de la patogénesis de la enfermedad y las vías moleculares, y han facilitado el desarrollo de un mejor tratamiento. Los GWAS posteriores con un tamaño de muestra mayor revelarán los SNP con un efecto relativamente pequeño en las enfermedades. En el caso de enfermedades comunes y complejas, como la diabetes tipo 2, la artritis reumatoide y la enfermedad de Alzheimer, intervienen múltiples factores genéticos en la etiología de la enfermedad. Además, la interacción gen-gen y la interacción gen-ambiente también desempeñan un papel importante en el inicio y la progresión de la enfermedad. [47]
El SNP −3279C/A (rs3761548) se encuentra entre los SNP que se encuentran en la región promotora del gen Foxp3 y podría estar involucrado en la progresión del cáncer. [49]
rs3091244 es un ejemplo de un SNP trialélico en el gen CRP en el cromosoma humano 1. [51]
TAS2R38 codifica la capacidad de degustación de PTC y contiene 6 SNP anotados. [52]
Los rs148649884 y rs138055828 en el gen FCN1 que codifica M-ficolin inutilizaron la capacidad de unión al ligando del M-ficolin recombinante. [53]
El gen rs12821256 de un módulo regulador cis modifica la cantidad de transcripción del ligando KIT . Entre los europeos del norte, los niveles altos de transcripción dan lugar a cabello castaño, y los niveles bajos a cabello rubio. Este es un ejemplo de un cambio de fenotipo evidente pero no patológico por un SNP. [54]
Kaviar [58] es un compendio de SNP de múltiples fuentes de datos, incluido dbSNP.
SNPedia es una base de datos de estilo wiki que apoya la anotación, interpretación y análisis del genoma personal.
La base de datos OMIM describe la asociación entre polimorfismos y enfermedades (por ejemplo, proporciona enfermedades en forma de texto)
dbSAP: base de datos de polimorfismos de un solo aminoácido para la detección de variaciones de proteínas [59]
La base de datos de mutaciones genéticas humanas proporciona mutaciones genéticas que causan o están asociadas con enfermedades hereditarias humanas y SNP funcionales.
El grupo de trabajo del Mapa Internacional de SNP mapeó la secuencia que flanquea cada SNP mediante la alineación con la secuencia genómica de clones de inserción grande en Genebank. Estas alineaciones se convirtieron en coordenadas cromosómicas que se muestran en la Tabla 1. [60] Esta lista ha aumentado considerablemente desde entonces; por ejemplo, la base de datos Kaviar ahora incluye 162 millones de variantes de un solo nucleótido (SNV).
Nomenclatura
La nomenclatura de los SNP incluye varias variaciones para un SNP individual, si bien carece de un consenso común.
El estándar rs### es el que ha sido adoptado por dbSNP y utiliza el prefijo "rs", para "SNP de referencia", seguido de un número único y arbitrario. [61] Los SNP se mencionan frecuentemente por su número rs de dbSNP, como en los ejemplos anteriores.
La Sociedad de Variación del Genoma Humano (HGVS) utiliza un estándar que proporciona más información sobre el SNP. Algunos ejemplos son:
c.76A>T: "c." para la región codificante , seguido de un número para la posición del nucleótido, seguido de una abreviatura de una letra para el nucleótido (A, C, G, T o U), seguido de un signo mayor que (">") para indicar sustitución, seguido de la abreviatura del nucleótido que reemplaza al anterior [62] [63] [64]
p.Ser123Arg: "p." para proteína, seguida de una abreviatura de tres letras para el aminoácido, seguida de un número para la posición del aminoácido, seguido de la abreviatura del aminoácido que reemplaza al anterior. [65]
Un grupo importante de SNP son aquellos que corresponden a mutaciones sin sentido que provocan cambios de aminoácidos a nivel de proteína. La mutación puntual de un residuo particular puede tener diferentes efectos en la función de la proteína (desde ningún efecto hasta la interrupción completa de su función). Por lo general, el cambio en aminoácidos con tamaño y propiedades fisicoquímicas similares (por ejemplo, la sustitución de leucina a valina) tiene un efecto leve y el opuesto. De manera similar, si un SNP altera elementos de estructura secundaria (por ejemplo, la sustitución a prolina en la región de la hélice alfa ), dicha mutación generalmente puede afectar la estructura y función de toda la proteína. Utilizando estas reglas simples y muchas otras derivadas del aprendizaje automático, se desarrolló un grupo de programas para la predicción del efecto de SNP: [66]
SIFT Este programa proporciona información sobre cómo una mutación sin sentido o no sinónima inducida en laboratorio afectará la función de la proteína en función de las propiedades físicas del aminoácido y la homología de secuencia.
LIST [67] [68] (Identidad local y taxones compartidos) estima el potencial efecto nocivo de las mutaciones resultantes de la alteración de las funciones de sus proteínas. Se basa en el supuesto de que las variaciones observadas en especies estrechamente relacionadas son más significativas al evaluar la conservación en comparación con las de especies distantes.
Predictor de efectos variantes del proyecto Ensembl
SNPViz Archivado el 7 de agosto de 2020 en Wayback Machine. [69] Este programa proporciona una representación 3D de la proteína afectada, resaltando el cambio de aminoácido para que los médicos puedan determinar la patogenicidad de la proteína mutante.
PROVEAN
PhyreRisk es una base de datos que asigna variantes a estructuras proteicas experimentales y predichas. [70]
Missense3D es una herramienta que proporciona un informe estereoquímico sobre el efecto de las variantes sin sentido en la estructura de las proteínas. [71]
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Lectura adicional
"Glosario". Reseñas de la naturaleza .
Información sobre el Proyecto Genoma Humano: Hoja informativa sobre SNP
Enlaces externos
Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Polimorfismo de un solo nucleótido .
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El Consorcio SNP LTD – Búsqueda de SNP
Base de datos dbSNP del NCBI: "un repositorio central tanto para sustituciones de nucleótidos de una sola base como para polimorfismos cortos de deleción e inserción"
HGMD – la base de datos de mutaciones genéticas humanas, incluye mutaciones raras y SNP funcionales
GWAS Central: una base de datos central de hallazgos de asociaciones genéticas a nivel de resumen
Proyecto 1000 Genomas: un catálogo detallado de la variación genética humana
WatCut Archivado el 18 de junio de 2007 en Wayback Machine : una herramienta en línea para el diseño de ensayos SNP-RFLP
SNPStats Archivado el 13 de octubre de 2008 en Wayback Machine – SNPStats, una herramienta web para el análisis de estudios de asociación genética
Página de inicio de restricción: un conjunto de herramientas para la restricción de ADN y la detección de SNP, incluido el diseño de cebadores mutagénicos
Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer Hoja informativa sobre conceptos relacionados con el cáncer y los SNP
PharmGKB – La base de conocimientos sobre farmacogenética y farmacogenómica, un recurso para SNP asociados con la respuesta a medicamentos y los resultados de enfermedades.
GEN-SNiP Archivado el 19 de enero de 2010 en Wayback Machine – Herramienta en línea que identifica polimorfismos en secuencias de ADN de prueba.
Reglas para la nomenclatura de genes, marcadores genéticos, alelos y mutaciones en ratones y ratas
Directrices del HGNC para la nomenclatura de genes humanos
Predictor de efectos SNP con integración de galaxias
Open SNP: un portal para compartir los resultados de pruebas SNP propias
dbSAP Archivado el 20 de diciembre de 2016 en Wayback Machine : base de datos de SNP para la detección de variaciones de proteínas
