En neurociencia , la plasticidad sináptica es la capacidad de las sinapsis para fortalecerse o debilitarse con el tiempo, en respuesta a aumentos o disminuciones de su actividad. [1] Dado que se postula que los recuerdos están representados por circuitos neuronales muy interconectados en el cerebro , la plasticidad sináptica es uno de los fundamentos neuroquímicos importantes del aprendizaje y la memoria ( ver teoría de Hebbian ).
El cambio plástico a menudo resulta de la alteración del número de receptores de neurotransmisores ubicados en una sinapsis. [2] Hay varios mecanismos subyacentes que cooperan para lograr la plasticidad sináptica, incluidos cambios en la cantidad de neurotransmisores liberados en una sinapsis y cambios en la eficacia con la que las células responden a esos neurotransmisores. [3] Se ha descubierto que la plasticidad sináptica en las sinapsis excitatorias e inhibidoras depende de la liberación de calcio postsináptica . [2]
En 1973, Terje Lømo y Tim Bliss describieron por primera vez el fenómeno ahora ampliamente estudiado de la potenciación a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés) en una publicación en el Journal of Physiology . El experimento descrito se realizó en la sinapsis entre la vía perforante y la circunvolución dentada en el hipocampo de conejos anestesiados. Pudieron mostrar que una explosión de estímulo tetánico (100 Hz) en las fibras de la vía perforante conducía a un aumento dramático y duradero en la respuesta postsináptica de las células con las que estas fibras hacen sinapsis en el giro dentado. Ese mismo año, la pareja publicó datos muy similares registrados en conejos despiertos. Este descubrimiento fue de particular interés debido al papel propuesto del hipocampo en ciertas formas de memoria.
Dos mecanismos moleculares para la plasticidad sináptica involucran a los receptores de glutamato NMDA y AMPA . La apertura de los canales NMDA (que se relaciona con el nivel de despolarización celular) conduce a un aumento en la concentración de Ca 2+ postsináptico y esto se ha relacionado con la potenciación a largo plazo, LTP (así como con la activación de la proteína quinasa ); Una fuerte despolarización de la célula postsináptica desplaza completamente los iones de magnesio que bloquean los canales iónicos NMDA y permite que los iones de calcio entren en una célula, lo que probablemente causa LTP, mientras que una despolarización más débil desplaza solo parcialmente los iones Mg 2+ , lo que resulta en una menor entrada de Ca 2+ . la neurona postsináptica y concentraciones más bajas de Ca 2+ intracelular (que activan las proteínas fosfatasas e inducen depresión a largo plazo , LTD). [4]
Estas proteínas quinasas activadas sirven para fosforilar los receptores excitadores postsinápticos (por ejemplo, los receptores AMPA ), mejorando la conducción de cationes y potenciando así la sinapsis. Además, estas señales reclutan receptores adicionales en la membrana postsináptica, estimulando la producción de un tipo de receptor modificado, facilitando así la entrada de calcio. Esto, a su vez, aumenta la excitación postsináptica por un estímulo presináptico determinado. Este proceso puede revertirse mediante la actividad de las proteínas fosfatasas, que actúan para desfosforilar estos canales catiónicos. [5]
El segundo mecanismo depende de una cascada de segundos mensajeros que regula la transcripción de genes y los cambios en los niveles de proteínas clave en las sinapsis del pomo, como CaMKII y PKAII. La activación de la vía del segundo mensajero conduce a niveles elevados de CaMKII y PKAII dentro de la columna dendrítica . Estas proteínas quinasas se han relacionado con el crecimiento del volumen de las espinas dendríticas y los procesos de LTP, como la adición de receptores AMPA a la membrana plasmática y la fosforilación de canales iónicos para mejorar la permeabilidad. [6] La localización o compartimentación de las proteínas activadas se produce en presencia de un estímulo dado que crea efectos locales en la columna dendrítica. La entrada de calcio desde los receptores NMDA es necesaria para la activación de CaMKII. Esta activación se localiza en las espinas con estimulación focal y se inactiva antes de extenderse a las espinas adyacentes o al eje, lo que indica un mecanismo importante de LTP en el sentido de que los cambios particulares en la activación de proteínas pueden localizarse o compartimentarse para mejorar la capacidad de respuesta de las espinas dendríticas individuales. Las espinas dendríticas individuales son capaces de formar respuestas únicas a las células presinápticas. [7] Este segundo mecanismo puede desencadenarse mediante la fosforilación de proteínas , pero lleva más tiempo y dura más, lo que proporciona el mecanismo para el almacenamiento de memoria duradero. La duración de la LTP puede regularse mediante la descomposición de estos segundos mensajeros . La fosfodiesterasa , por ejemplo, descompone el mensajero secundario AMPc , que se ha implicado en una mayor síntesis del receptor AMPA en la neurona postsináptica [ cita requerida ] .
Los cambios duraderos en la eficacia de las conexiones sinápticas ( potenciación a largo plazo o LTP) entre dos neuronas pueden implicar el establecimiento y la interrupción de contactos sinápticos. Genes como la activina ß-A, que codifica una subunidad de la activina A , están regulados positivamente durante la etapa inicial de la LTP. "La molécula de activina modula la dinámica de la actina en las espinas dendríticas a través de la vía MAP-quinasa ". Al cambiar la estructura citoesquelética de actina F de las espinas dendríticas, los cuellos de las espinas se alargan produciendo un mayor aislamiento eléctrico. [8] El resultado final es el mantenimiento a largo plazo de la LTP. [9]
La cantidad de canales iónicos en la membrana postsináptica afecta la fuerza de la sinapsis. [10] Las investigaciones sugieren que la densidad de los receptores en las membranas postsinápticas cambia, afectando la excitabilidad de la neurona en respuesta a los estímulos. En un proceso dinámico que se mantiene en equilibrio, el receptor de N-metil D-aspartato (receptor NMDA) y los receptores AMPA se añaden a la membrana mediante exocitosis y se eliminan mediante endocitosis . [11] [12] [13] Estos procesos y, por extensión, el número de receptores en la membrana, pueden verse alterados por la actividad sináptica. [11] [13] Los experimentos han demostrado que los receptores AMPA se entregan a la sinapsis a través de la fusión de la membrana vesicular con la membrana postsináptica a través de la proteína quinasa CaMKII, que se activa mediante la entrada de calcio a través de los receptores NMDA. CaMKII también mejora la conductancia iónica de AMPA mediante la fosforilación. [14] Cuando hay activación del receptor NMDA de alta frecuencia, hay un aumento en la expresión de una proteína PSD-95 que aumenta la capacidad sináptica para los receptores AMPA. [15] Esto es lo que conduce a un aumento a largo plazo de los receptores AMPA y, por tanto, de la fuerza y plasticidad sináptica.
Si la fuerza de una sinapsis sólo se ve reforzada por la estimulación o debilitada por su falta, se desarrollará un circuito de retroalimentación positiva , lo que hará que algunas células nunca se activen y otras lo hagan demasiado. Pero también existen dos formas regulatorias de plasticidad, llamadas escalamiento y metaplasticidad , para proporcionar retroalimentación negativa . [13] El escalado sináptico es un mecanismo primario mediante el cual una neurona puede estabilizar las tasas de activación hacia arriba o hacia abajo. [dieciséis]
El escalamiento sináptico sirve para mantener la fuerza de las sinapsis entre sí, reduciendo las amplitudes de pequeños potenciales postsinápticos excitadores en respuesta a la excitación continua y elevándolos después de un bloqueo o inhibición prolongados. [13] Este efecto se produce gradualmente durante horas o días, al cambiar el número de receptores NMDA en la sinapsis (Pérez-Otaño y Ehlers, 2005). La metaplasticidad varía el nivel umbral en el que se produce la plasticidad, lo que permite respuestas integradas a la actividad sináptica espaciadas en el tiempo y previene estados saturados de LTP y LTD. Dado que LTP y LTD ( depresión a largo plazo ) dependen del influjo de Ca 2+ a través de los canales NMDA, la metaplasticidad puede deberse a cambios en los receptores NMDA, alteración del buffer de calcio, estados alterados de quinasas o fosfatasas y un cebado de la maquinaria de síntesis de proteínas. [17] El escalamiento sináptico es un mecanismo primario por el cual una neurona es selectiva para sus diferentes entradas. [18] Los circuitos neuronales afectados por LTP/LTD y modificados por el escalamiento y la metaplasticidad conducen al desarrollo y regulación del circuito neuronal reverberante de una manera hebbiana que se manifiesta como memoria, mientras que los cambios en los circuitos neuronales, que comienzan en el nivel de la sinapsis , son una parte integral de la capacidad de un organismo para aprender. [19]
También hay un elemento de especificidad de las interacciones bioquímicas para crear plasticidad sináptica, a saber, la importancia de la ubicación. Los procesos ocurren en microdominios, como la exocitosis de los receptores AMPA, que está regulada espacialmente por t-SNARE STX4 . [20] La especificidad también es un aspecto importante de la señalización CAMKII que involucra calcio en nanodominios. [7] El gradiente espacial de PKA entre las espinas dendríticas y los ejes también es importante para la fuerza y la regulación de la plasticidad sináptica. [6] Es importante recordar que los mecanismos bioquímicos que alteran la plasticidad sináptica ocurren a nivel de las sinapsis individuales de una neurona. Dado que los mecanismos bioquímicos están confinados a estos "microdominios", la plasticidad sináptica resultante afecta sólo a la sinapsis específica en la que tuvo lugar.
Se ha demostrado que es necesario un modelo bidireccional, que describa tanto LTP como LTD, de plasticidad sináptica para varios mecanismos de aprendizaje diferentes en neurociencia computacional , redes neuronales y biofísica . Se han estudiado bien tres hipótesis principales sobre la naturaleza molecular de esta plasticidad y no se requiere que ninguna sea el mecanismo exclusivo:
De estas, se ha examinado recientemente matemáticamente que las dos últimas hipótesis tienen una dinámica dependiente del calcio idéntica, lo que proporciona una fuerte evidencia teórica para un modelo de plasticidad basado en el calcio, que en un modelo lineal donde se conserva el número total de receptores parece
dónde
Ambos y se encuentran experimentalmente y coinciden en los resultados de ambas hipótesis. El modelo realiza importantes simplificaciones que lo hacen inadecuado para predicciones experimentales reales, pero proporciona una base importante para la hipótesis de una dependencia de la plasticidad sináptica basada en el calcio. [21]
La plasticidad sináptica a corto plazo actúa en una escala de tiempo de decenas de milisegundos a unos pocos minutos, a diferencia de la plasticidad a largo plazo, que dura de minutos a horas. La plasticidad a corto plazo puede fortalecer o debilitar una sinapsis.
La mejora sináptica a corto plazo resulta de una mayor probabilidad de que las terminales sinápticas liberen transmisores en respuesta a potenciales de acción presinápticos. Las sinapsis se fortalecerán durante un breve período debido a un aumento en la cantidad de transmisor empaquetado liberado en respuesta a cada potencial de acción. [22] Dependiendo de las escalas de tiempo en las que actúa, la mejora sináptica se clasifica como facilitación neuronal , aumento sináptico o potenciación post-tetánica .
La fatiga o depresión sináptica suele atribuirse al agotamiento de las vesículas de fácil liberación. La depresión también puede surgir de procesos postsinápticos y de la activación por retroalimentación de los receptores presinápticos. [23] Se cree que la depresión heterosináptica está relacionada con la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) de los astrocitos . [24]
La depresión a largo plazo (LTD) y la potenciación a largo plazo (LTP) son dos formas de plasticidad a largo plazo, que duran minutos o más, que ocurren en las sinapsis excitadoras. [2] La LTD y la LTP dependientes de NMDA se han investigado exhaustivamente y se ha descubierto que requieren la unión de glutamato y glicina o D-serina para la activación de los receptores NMDA. [24] Se ha descubierto que el punto de inflexión para la modificación sináptica de una sinapsis es modificable en sí mismo, dependiendo de la historia de la sinapsis. [25] Recientemente, se han realizado varios intentos para ofrecer un modelo integral que pueda explicar la mayoría de las formas de plasticidad sináptica. [26]
La activación breve de una vía excitadora puede producir lo que se conoce como depresión a largo plazo (LTD) de la transmisión sináptica en muchas áreas del cerebro. La LTD es inducida por un nivel mínimo de despolarización postsináptica y un aumento simultáneo de la concentración de calcio intracelular en la neurona postsináptica. La LTD se puede iniciar en sinapsis inactivas si la concentración de calcio se eleva al nivel mínimo requerido mediante activación heterosináptica, o si se eleva la concentración extracelular. Estas condiciones alternativas capaces de causar LTD difieren de la regla de Hebb y, en cambio, dependen de modificaciones de la actividad sináptica. Se ha descubierto que la liberación de D-serina por los astrocitos conduce a una reducción significativa de LTD en el hipocampo. [24] La LTD dependiente de la actividad se investigó en 2011 para las sinapsis eléctricas (modificación de la eficacia de Gap Junctions a través de su actividad). [27] . En el cerebro, el cerebelo es una de las estructuras donde la LTD es una forma de neuroplasticidad. [28]
La potenciación a largo plazo, comúnmente conocida como LTP, es un aumento en la respuesta sináptica después de impulsos potenciadores de estímulos eléctricos que se mantiene en un nivel por encima de la respuesta inicial durante horas o más. La LTP implica interacciones entre las neuronas postsinápticas y las entradas presinápticas específicas que forman una asociación sináptica, y es específica de la vía estimulada de transmisión sináptica. La estabilización a largo plazo de los cambios sinápticos está determinada por un aumento paralelo de estructuras pre y postsinápticas como el botón axonal , la columna dendrítica y la densidad postsináptica . [15] A nivel molecular, se ha demostrado que un aumento de las proteínas de andamiaje postsináptico PSD-95 y Homer1c se correlaciona con la estabilización del agrandamiento sináptico. [15]
Se ha descubierto que la modificación de la cobertura de los astrocitos en las sinapsis del hipocampo es el resultado de la inducción de LTP , que se ha relacionado con la liberación de D -serina , óxido nítrico y la quimiocina s100B por parte de los astrocitos . [24] LTP es también un modelo para estudiar las bases sinápticas de la plasticidad hebbiana. Las condiciones de inducción se parecen a las descritas para el inicio de la depresión a largo plazo (LTD), pero son necesarias una despolarización más fuerte y un mayor aumento de calcio para lograr la LTP. [29] Los experimentos realizados estimulando una serie de espinas dendríticas individuales han demostrado que la cooperatividad sináptica de tan solo dos espinas dendríticas adyacentes previene la LTD, permitiendo solo la LTP. [30]
La modificación de la fuerza sináptica se denomina plasticidad funcional. Los cambios en la fuerza sináptica implican distintos mecanismos de tipos particulares de células gliales , siendo el tipo más investigado los astrocitos . [24]
Cada tipo de plasticidad sináptica tiene diferentes usos computacionales. [31] Se ha demostrado que la facilitación a corto plazo sirve como memoria de trabajo y entrada de mapeo para la lectura, y la depresión a corto plazo para eliminar la autocorrelación. La potenciación a largo plazo se utiliza para el almacenamiento de la memoria espacial, mientras que la depresión a largo plazo se utiliza para codificar características espaciales, el debilitamiento selectivo de las sinapsis y la eliminación de antiguos rastros de memoria, respectivamente. La plasticidad dependiente del tiempo de pico directo se utiliza para la correlación temporal de largo alcance, la codificación temporal y la codificación espaciotemporal. La plasticidad invertida dependiente del momento del pico actúa como filtrado sensorial.
![{\displaystyle {\frac {dW_{i}(t)}{dt}}={\frac {1}{\tau ([Ca^{2+}]_{i})}}\left(\Omega ([Ca^{2+}]_{i})-W_{i}\right),}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/9e2b8401c9b7f1a704d4900dc33b6edc0edd24a6)
![{\displaystyle [Ca^{2+}]}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/2486b37d36b435e1328d6650185cb2652e8e0760)
