La fatiga sináptica , o depresión sináptica de corto plazo , es una forma de plasticidad sináptica de corto plazo dependiente de la actividad que resulta en la incapacidad temporal de las neuronas para activarse y, por lo tanto, transmitir una señal de entrada. Se cree que es una forma de retroalimentación negativa para controlar fisiológicamente formas particulares de actividad del sistema nervioso . [1]
Se produce por una disminución temporal de las vesículas sinápticas que albergan neurotransmisores en la sinapsis, generalmente producida por una estimulación neuronal persistente de alta frecuencia. Los neurotransmisores son liberados por la sinapsis para propagar la señal a la célula postsináptica. También se ha planteado la hipótesis de que la fatiga sináptica podría ser el resultado de la desensibilización del receptor postsináptico o de cambios en la conductancia pasiva postsináptica , pero evidencias recientes han sugerido que se trata principalmente de un fenómeno presináptico. [2] [3]
Las sinapsis químicas permiten la transmisión de señales por parte de una célula presináptica que libera neurotransmisores en la sinapsis para unirse a receptores en una célula postsináptica. Estos neurotransmisores se sintetizan en la célula presináptica y se almacenan en vesículas hasta que se liberan. Una vez que los neurotransmisores se liberan en la hendidura sináptica y se transmite una señal, comienza la recaptación , que es el proceso por el cual las proteínas de transporte eliminan los neurotransmisores de la sinapsis y los reciclan para permitir que se propague una nueva señal. Si la estimulación se produce a una frecuencia y una fuerza suficientemente altas, los neurotransmisores se liberarán a un ritmo más rápido que el que la recaptación puede reciclar, lo que finalmente los agotará hasta que ya no haya vesículas fácilmente liberables y ya no se pueda transmitir una señal. [ cita requerida ]
Se ha demostrado previamente que la repetición de series cortas de potenciales de acción provoca una disminución exponencial de las amplitudes de respuesta sináptica en las neuronas de muchas redes neuronales, específicamente en el núcleo reticular pontino caudal (PnC). Investigaciones recientes han sugerido que solo la estimulación en ráfagas repetidas, en contraposición a la estimulación con pulsos simples o emparejados, a una frecuencia muy alta puede producir fatiga sináptica. [2] Algunas células, como las neuronas barorreceptoras aórticas, podrían tener efectos devastadores, incluida la incapacidad de regular la presión arterial aórtica si la aparición de fatiga sináptica las afectara. La activación del autorreceptor metabotrópico de glutamato en estas neuronas puede inhibir la transmisión sináptica al inhibir la entrada de calcio, disminuir la exocitosis de vesículas sinápticas y modular los mecanismos que rigen la recuperación y endocitosis de vesículas sinápticas. [4] Estos autorreceptores de glutamato pueden inhibir la fatiga sináptica para prevenir las consecuencias fisiológicas perjudiciales que podrían resultar de una regulación disfuncional de la presión arterial en la aorta (no es cierto) [ cita requerida ]
Cuando las vesículas sinápticas liberan neurotransmisores en la sinapsis que se unen a las proteínas de la membrana postsináptica para pasar una señal, se produce una recaptación de neurotransmisores para reciclarlos en la célula presináptica con el fin de que se liberen nuevamente. Las vesículas de neurotransmisores se reciclan a través del proceso de endocitosis . Debido a que cada célula presináptica puede vincular hasta miles de conexiones con otras neuronas, la fatiga sináptica y su recuperación pueden causar interacciones con otros circuitos neuronales y pueden afectar la cinética con otros procesos de las neuronas. [5] Es importante que el reciclaje de neurotransmisores se realice a un ritmo eficaz y eficiente para evitar que la fatiga sináptica afecte negativamente a la transmisión de señales. [ cita requerida ]
Mantener un conjunto de vesículas fácilmente liberables es importante para permitir la capacidad constante de pasar señales fisiológicas entre neuronas. El tiempo que tarda un neurotransmisor en liberarse en la hendidura sináptica y luego reciclarse de nuevo en la célula presináptica para ser reutilizado no se entiende bien en la actualidad. Hay dos modelos propuestos actualmente para intentar comprender este proceso. Un modelo predice que la vesícula experimenta una fusión completa con la membrana celular presináptica una vez que se ha vaciado todo su contenido. Luego debe recuperar la membrana vesicular de otros sitios, lo que podría llevar hasta decenas de segundos. [6] El segundo modelo intenta explicar este fenómeno suponiendo que las vesículas comienzan a reciclar neurotransmisores inmediatamente después de la liberación, lo que lleva menos de un segundo para completar la endocitosis. [6] Un estudio mostró tiempos variables de endocitosis completa que van desde 5,5 a 38,9 segundos. También indicó que estos tiempos eran completamente independientes de la actividad a largo plazo o crónica. [7]
La fatiga sináptica puede afectar a muchas sinapsis de muchos tipos diferentes de neuronas. [5] La existencia y las observaciones de la fatiga sináptica son aceptadas universalmente, aunque los mecanismos exactos subyacentes al fenómeno no se entienden completamente. Generalmente se observa en células maduras a altas frecuencias de estímulos (>1 Hz). Un ejemplo específico es que el reflejo de retracción branquial de Aplysia es causado por la depresión homosináptica. [8] Aunque la depresión homosináptica y heterosináptica puede conducir a una depresión y/o potenciación a largo plazo , este caso particular es un ejemplo a corto plazo de cómo la depresión homosináptica causa fatiga sináptica. Se ha demostrado que las células granulares de la vía perforante (PP-GC) en el giro dentado del hipocampo en ratas adultas experimentan fatiga a frecuencias más bajas (0,05-0,2 Hz). [9] En las PP-GC de rata en desarrollo, se demostró que dos tipos de plasticidad sináptica conducen a la fatiga sináptica. Una depresión reversible de baja frecuencia de la liberación de vesículas presinápticas y una forma de depresión no reversible causada por el silenciamiento de AMPA . La segunda forma de plasticidad desaparece con la maduración de los PP-GC, aunque la depresión reversible de baja frecuencia permanece inalterada. [9]
Se cree que las vesículas sinápticas forman parte de tres grupos distintos: el grupo de liberación fácil (que comprende aproximadamente el 5 % del total de vesículas), el grupo de reciclaje (alrededor del 15 %) y el grupo de reserva (el 80 % restante). [10] El grupo de reserva parece comenzar a liberar vesículas solo en respuesta a una estimulación intensa. Ha habido varios estudios que sugieren que las vesículas de reserva rara vez se liberan en respuesta a estímulos fisiológicos, lo que plantea dudas sobre su importancia. [10] Esta liberación en vesículas, independientemente de qué grupo provengan, se considera una forma de plasticidad sináptica a corto plazo porque cambia las características funcionales de la célula presináptica y, en última instancia, altera temporalmente sus propiedades de activación. La diferencia entre esto y la potenciación a largo plazo es el hecho de que este fenómeno solo ocurre durante el tiempo que lleva reciclar y reutilizar los neurotransmisores, a diferencia de lo que ocurre a largo plazo, como las características subyacentes a la potenciación a largo plazo. Se deben realizar más investigaciones para identificar la importancia de las vesículas de reserva en las células presinápticas. [ cita requerida ]
No se ha demostrado que la fatiga sináptica sea causa o resultado directo de una patología del sistema nervioso central , aunque se han estudiado los grados en los que se activa en las células como resultado de patologías y enfermedades particulares. Los cambios a largo plazo en una neurona o sinapsis, que resultan en un cambio permanente en las propiedades excitatorias de una neurona, pueden causar fatiga sináptica debido a una activación mucho mayor o menor que podría conducir potencialmente a algún tipo de anomalía fisiológica. [ cita requerida ]
Las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer (EA) son el deterioro de la cognición, la agregación del péptido β-amiloide (Aβ) , la degeneración neurofibrilar, la pérdida de neuronas con atrofia acelerada de áreas cerebrales específicas y la disminución del número de sinapsis en las neuronas supervivientes. Las investigaciones indican que tanto los mecanismos presinápticos como los postsinápticos dan lugar a la EA. Una anomalía específica incluye una mayor cantidad de proteína presináptica APP . Se realizó un estudio en el que se comparó la fatiga sináptica entre ratones transgénicos que sobreexpresaban APP/PS1 con sus compañeros de camada que no sobreexpresaban la proteína. Los resultados mostraron que la fatiga era significativamente más pronunciada en los ratones APP/PS1, lo que indica una disminución en la cantidad de grupos de vesículas fácilmente liberables en la neurona presináptica. Las conclusiones de este estudio incluyen que la fatiga sináptica es principalmente un fenómeno presináptico y no se ve afectada por la desensibilización del receptor postsináptico , la fatiga sináptica no es el resultado de la acumulación de iones Ca 2+ en la terminal y, lo más importante, que la fatiga sináptica es un factor importante y se puede estudiar al investigar las causas y los efectos de algunas enfermedades neurodegenerativas . [3]
Los antidepresivos tienen efectos a corto y largo plazo en pacientes deprimidos . Los efectos a corto plazo se explican por una hipótesis que afirma que la depresión se desencadena de forma aguda por una disminución inmediata de las catecolaminas en el cerebro. Los antidepresivos actúan inmediatamente para inhibir esta disminución y restablecer los niveles normales de estos neurotransmisores en el cerebro. En condiciones de estrés, la exocitosis de vesículas se potencia y la liberación de catecolaminas causa depresión de las células presinápticas debido al agotamiento de los neurotransmisores. Se ha demostrado que las dosis terapéuticas de fluoxetina reducen estos estados de fatiga neuronal al inhibir la liberación de vesículas y, por lo tanto, prevenir la fatiga sináptica en las neuronas del hipocampo . Estos hallazgos muestran que la fluoxetina, así como otros antidepresivos que actúan a través de los mismos mecanismos que la fluoxetina, mejoran la neurorrecuperación y la neurotransmisión para reducir el riesgo de depresión. [11]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21521/