Metaplasticidad es un término acuñado originalmente por WC Abraham y MF Bear para referirse a la plasticidad de la plasticidad sináptica . [1] Hasta ese momento, la plasticidad sináptica se había referido a la naturaleza plástica de las sinapsis individuales . Sin embargo, esta nueva forma se refería a la plasticidad de la plasticidad en sí, de ahí el término metaplasticidad . La idea es que la historia previa de actividad de la sinapsis determina su plasticidad actual. Esto puede desempeñar un papel en algunos de los mecanismos subyacentes que se cree que son importantes en la memoria y el aprendizaje, como la potenciación a largo plazo (LTP), la depresión a largo plazo (LTD), etc. Estos mecanismos dependen del "estado" sináptico actual, tal como lo establecen las influencias extrínsecas en curso, como el nivel de inhibición sináptica , la actividad de aferentes moduladores como las catecolaminas y el conjunto de hormonas que afectan a las sinapsis en estudio. Recientemente, se ha puesto de manifiesto que la historia previa de la actividad sináptica es una variable adicional que influye en el estado sináptico y, por tanto, en el grado de LTP o LTD producido por un protocolo experimental determinado. En cierto sentido, entonces, la plasticidad sináptica está regida por una plasticidad dependiente de la actividad del estado sináptico; dicha plasticidad de la plasticidad sináptica se ha denominado metaplasticidad. Se sabe poco sobre la metaplasticidad y actualmente se están realizando muchas investigaciones sobre el tema, a pesar de su dificultad de estudio, debido a su importancia teórica en la ciencia cognitiva y del cerebro. La mayoría de las investigaciones de este tipo se realizan a través de células de hipocampo cultivadas o cortes de hipocampo.
El cerebro es "plástico", lo que significa que puede ser moldeado y formado. Esta plasticidad es lo que te permite aprender a lo largo de tu vida; [2] tus sinapsis cambian según tu experiencia. Se pueden crear nuevas sinapsis, destruir las antiguas o fortalecer o debilitar las existentes. La teoría original de la plasticidad se llama " plasticidad hebbiana ", llamada así por Donald Hebb en 1949. Un resumen rápido pero efectivo de la teoría hebbiana es que "las células que se activan juntas, se conectan juntas", siendo juntas la palabra clave aquí que se explicará en breve. Hebb describió un concepto temprano de la teoría, no la mecánica real en sí. La plasticidad hebbiana involucra dos mecanismos: LTP y LTD, descubiertos por Bliss y Lomo en 1973. LTP, o potenciación a largo plazo, es el aumento de la sensibilidad de la sinapsis debido a un período prolongado de actividad tanto en la neurona presináptica como en la postsináptica . Este período prolongado de actividad normalmente son impulsos eléctricos concentrados, generalmente alrededor de 100 Hz. Se denomina detección de "coincidencia" porque solo fortalece la sinapsis si hubo suficiente actividad tanto en las células presinápticas como en las postsinápticas. Si la célula postsináptica no se despolariza lo suficiente, no hay detección de coincidencia y no se produce LTP/LTD. La LTD, o depresión a largo plazo, funciona de la misma manera, pero se centra en la falta de coincidencia de despolarización. La LTD puede inducirse mediante impulsos eléctricos de alrededor de 5 Hz. [3] Estos cambios son específicos de la sinapsis. Una neurona puede tener muchas sinapsis diferentes, todas controladas a través de los mismos mecanismos definidos aquí.
El primer mecanismo propuesto para la actividad plástica se basa en los receptores de glutamato y su capacidad de cambiar en número y fuerza en función de la actividad de la sinapsis. El glutamato se une a dos tipos principales de receptores: receptores AMPA (AMPAR) y receptores NMDA (NMDAR). Estos reciben su nombre de los fármacos que se unen a los receptores: ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico ( AMPA ) y N-metil-D-aspartato ( NMDA ), respectivamente, pero ambos se unen al glutamato. Cuando una sinapsis glutamatérgica libera glutamato, este se une a cualquier receptor AMPA y NMDA presente en la membrana postsináptica. Los receptores AMPA son receptores ionotrópicos que son responsables de la transmisión sináptica rápida. En pocas palabras, los receptores NMDA evocan una respuesta en la célula solo cuando se ha transmitido suficiente glutamato para hacer que esa célula se despolarice lo suficiente como para desbloquear el receptor NMDA. Una despolarización suficiente en la membrana hará que el bloqueo del catión magnesio en los receptores NMDA se libere, permitiendo así la entrada de calcio a la célula. Los receptores NMDA son "detectores de coincidencia" . Determinan cuándo la neurona presináptica y postsináptica están vinculadas en el tiempo a través de la actividad. Cuando esto ocurre, los receptores NMDA se convierten en el mecanismo de control que dicta cómo se deben reorganizar los receptores AMPA y NMDA. La reorganización de los receptores AMPA y NMDA se ha convertido en el foco central de los estudios actuales de metaplasticidad, ya que determina directamente los umbrales de LTP y LTD. Sin embargo, algunas evidencias indican que los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son responsables de controlar la actividad del receptor NMDA, lo que sugiere que los cambios mediados por NMDAR en la fuerza sináptica están modulados por la actividad de los GPCR. [4] Existe una gran cantidad de investigación centrada en encontrar las enzimas específicas y las vías intracelulares implicadas en la modulación mediada por NMDAR de los receptores AMPA de membrana. Recientes investigaciones bioquímicas han demostrado que una deficiencia de la proteína tenascina-R (TNR) conduce a un aumento metaplásico del umbral para la inducción de LTP . La TNR es una proteína de la matriz extracelular expresada por los oligodendrocitos durante la mielinización. [5]
Las investigaciones realizadas en 2004 han demostrado que las sinapsis no se fortalecen o debilitan en una escala móvil. Existen estados discretos entre los que se mueven las sinapsis. Estos estados son activo, silencioso , recientemente silencioso, potenciado y deprimido. Los estados a los que pueden pasar dependen del estado en el que se encuentran en el momento. Por lo tanto, el estado futuro está determinado por el estado obtenido por la actividad anterior. Por ejemplo, las sinapsis silenciosas (pero no las recientemente silenciosas) pueden convertirse en activas mediante la inserción de AMPAR en la membrana postsináptica. Las sinapsis activas pueden pasar a potenciadas o deprimidas mediante LTP o LTD respectivamente. La estimulación prolongada de baja frecuencia (5 Hz, el método utilizado para inducir LTD) puede hacer que una sinapsis activa pase a deprimida y luego a silenciosa. Sin embargo, las sinapsis que acaban de volverse activas no pueden deprimirse ni silenciarse. Por lo tanto, existe un comportamiento similar al de una máquina de estados en la sinapsis cuando se trata de transiciones. Sin embargo, los estados en sí mismos pueden tener distintos grados de intensidad. Una sinapsis en estado activo puede ser más fuerte que otra sinapsis en estado activo. En teoría, así es como se puede tener una memoria fuerte frente a una débil. Las memorias fuertes son las que tienen sinapsis activas muy pobladas, mientras que las débiles pueden seguir activas pero con una población pobre de AMPAR. La misma investigación ha demostrado que los propios receptores NMDA, que antes se creía que eran el mecanismo de control detrás de la organización del receptor AMPA, pueden ser regulados por la actividad sináptica. [6] Esta regulación del propio mecanismo de regulación añade otra capa de complejidad a la biología del cerebro.
Investigaciones recientes [7] han descubierto un mecanismo conocido como etiquetado sináptico . Cuando se expresan y sintetizan nuevas proteínas receptoras, también deben transportarse a la membrana sináptica, y para ello se requiere algún tipo de mensaje químico. Sus investigaciones han demostrado que la activación de las vías de señalización de AMPc/PKA es necesaria para la inducción de la PLP debido a su naturaleza de "etiquetado". Incluso se demostró que la simple activación farmacológica de las vías de AMPc/PKA era suficiente para que la sinapsis fuera etiquetada, completamente independientemente de cualquier tipo de actividad.
El receptor NMDA está formado por tres subunidades: GluN1 (anteriormente NR1), una subunidad variable GluN2 (anteriormente NR2) y una subunidad variable GluN3 (anteriormente NR3). Dos subunidades de GluN2 en particular han sido objeto de intensos estudios: GluN2A y GluN2B. La subunidad GluN2B no solo es más sensible al glutamato y tarda más en desensibilizarse, sino que también permite la entrada de más calcio en la célula cuando se abre. Una baja proporción de GluN2A/GluN2B generalmente se correlaciona con un umbral de activación reducido causado por la crianza de animales en entornos privados de luz. Esto se ha demostrado experimentalmente a través de estudios de privación de luz en los que se demostró que la proporción de GluN2A/B disminuyó. El umbral puede aumentar en algunas situaciones a través de la exposición a la luz. Estudios de esta naturaleza se utilizaron para encontrar el período crítico para la formación del sistema visual en gatos. Esta relación de cambio es una medida del umbral LTD/LTP y, por lo tanto, se ha postulado como un mecanismo de metaplasticidad. [8]
Las células gliales no solo brindan soporte estructural y nutricional a las neuronas, sino que también brindan soporte de procesamiento a través de sustancias químicas conocidas como gliotransmisores . Los gliotransmisores incluyen glutamato, ATP y, más recientemente, el aminoácido D-serina. Alguna vez se pensó que era la glicina en sí, la D-serina sirve como ligando en el sitio de glicina de los NMDAR. La D-serina es sintetizada por los astrocitos y está fuertemente co-localizada con los NMDAR. Sin D-serina no puede haber neurotoxicidad inducida por NMDA , o casi cualquier respuesta NMDA de cualquier tipo. Debido a esta evidencia, está claro que la D-serina es un ligando esencial para los receptores NMDA. Un factor esencial en esta investigación es el hecho de que los astrocitos variarán su cobertura de neuronas en función de los procesos fisiológicos del cuerpo. Las neuronas de oxitocina y vasopresina tendrán más receptores NMDA expuestos debido a la actividad de los astrocitos durante la lactancia que durante el funcionamiento normal. Esta investigación se llevó a cabo principalmente en células del núcleo supraóptico hipotalámico (SON). Debido a que la plasticidad sináptica depende casi por completo del procesamiento de NMDAR, la cobertura dinámica de NMDAR en los astrocitos es, por naturaleza, un parámetro de metaplasticidad. [9]
La plasticidad homeostática gestiona las conexiones sinápticas en toda la célula en un intento de mantenerlas en niveles de conexión manejables. Los métodos hebbianos tienden a llevar las redes a un estado de activación maximizado o minimizado, lo que limita la actividad potencial y el crecimiento de la red. Con los mecanismos homeostáticos en funcionamiento, ahora existe una especie de "control de ganancia" que permite verificar estos métodos hebbianos para mantener sus capacidades de procesamiento de información. [2] Este tipo de modulación es importante para combatir la falta intensa de actividad neuronal, como la privación sensorial prolongada (en este estudio en particular es la privación de luz que afecta a las neuronas de la corteza visual) o el daño causado por un accidente cerebrovascular. El escalamiento sináptico es un mecanismo que se utiliza para mantener la sensibilidad de las sinapsis en niveles normalizados. Los períodos prolongados de inactividad aumentan la sensibilidad de las sinapsis para que su nivel de actividad general pueda seguir siendo útil. La actividad crónica causa la desensibilización de los receptores, lo que reduce la actividad general a un nivel biológicamente más manejable. Este proceso afecta tanto a los niveles de los receptores AMPA como a los de NMDA, por lo que el "peso" general de cada conexión sináptica (refinado mediante métodos hebbianos) se mantiene mientras que sigue aumentando el nivel general de actividad en toda la neurona. Se ha demostrado que tanto la neurona presináptica como la postsináptica participan en el proceso, modificando la tasa de recambio de vesículas y la composición del receptor AMPA respectivamente. [10]
Investigaciones recientes han descubierto que la enzima dependiente de calcio CaMKII, que existe en isoformas alfa y beta, es clave en la modulación dependiente de la inactividad. Una relación alfa/beta baja provoca un aumento del umbral de excitación celular a través del influjo de calcio y, por lo tanto, favorece la LTP. [2]
Existen varias etapas del sueño, pero sólo dos tipos distintos: el sueño REM (o de movimientos oculares rápidos) y el sueño NREM (de movimientos oculares no rápidos). El sueño NREM se caracteriza por una actividad neuronal de ondas lentas conocidas como ondas theta u ondas delta. Estas oscilaciones de ondas lentas se producen a frecuencias muy bajas, entre 0,5 y 4,5 Hz. [11] Recientemente ha surgido una hipótesis que integra el sueño con algo conocido como homeostasis sináptica. [11]
La hipótesis se divide en cuatro partes:
La vigilia está asociada con la potenciación sináptica: la potenciación ocurre todo el tiempo: durante las muchas horas que pasamos leyendo información inútil o encontrándonos con algo que dura más de 5 minutos, por ejemplo, esa persona al azar que se paró frente a nosotros en el supermercado. Todo lo que vemos, leemos o en lo que nos concentramos se está potenciando en algún lugar de nuestro cerebro.
La potenciación sináptica está vinculada a la regulación de la actividad de ondas lentas durante el sueño: siempre que una zona concreta de nuestro cerebro recibe una potenciación intensa durante el día, la zona afectada experimenta una mayor actividad de ondas lentas que sus vecinas. [12] [13] En esencia, la cantidad de potenciación que recibimos durante el día afecta al tipo de sueño que obtenemos por la noche. Si pasamos todo el día enfermos y acostados en la cama, no se produce mucha potenciación. Claro, los colores de las paredes, las cortinas, las sábanas, etc., pero eso no es sorprendentemente interesante. La cantidad de actividad de oscilación de ondas lentas que estaría presente durante la noche no sería extensa en lo más mínimo.
La actividad de ondas lentas se asocia con la depresión sináptica: la depresión sináptica es la otra cara de la potenciación sináptica. Si la LTP se forma a partir de estímulos fuertemente despolarizantes o de estímulos de alta frecuencia, entonces la depresión a largo plazo, LTD, se forma a partir de períodos prolongados de estímulos muy débiles o de estímulos de muy baja frecuencia. La hipótesis propone que la actividad de ondas lentas es suficiente para provocar LTD, o reducción de escala, de las células.
La reducción de escala sináptica está vinculada a los efectos beneficiosos del sueño: esto es lo que une todo. La LTD de la reducción de escala sináptica de la actividad de ondas lentas provoca la cantidad justa de reducción de nuestros patrones de activación neuronal. La LTD prolongada del sueño permitiría que se pierda toda la LTP no esencial que tuvo lugar durante nuestro día. Ayuda a reducir la cantidad de ruido sináptico que se crea cuando se produce tanta potenciación durante el día.
¿Qué significa todo esto?: La idea es que la PLP se produce todo el tiempo durante la vigilia. Todo este flujo y almacenamiento de información acabará siendo excesivo, y por eso dormimos. El objetivo del sueño es reducir y eliminar algunos de los potenciales sinápticos que no son necesarios a lo largo del día. Lo que uno llevaba puesto el tercer martes de febrero pasado es irrelevante, pero saber el segundo nombre no lo es. Se ha puesto en marcha una PLP extensa para recordar el segundo nombre de uno y, por lo tanto, esa vía sináptica no se olvidaría tan fácilmente, mientras que lo que uno llevaba puesto ese día en particular recibió tan poca potenciación que se puede olvidar en uno o dos días. Una gran potenciación sobre un tema determinado ayudaría a facilitar ese recuerdo, haciéndolo "más importante" a los "ojos de la corteza" para que no se olvide.
El ritmo circadiano que se está imponiendo es el responsable de la sensación de fatiga. Nuestro cuerpo empieza a apagarse de forma natural, aproximadamente cuando el sol empieza a ocultarse en el horizonte. La sustancia química principal que provoca este fenómeno es la melatonina , por lo que parecería natural preguntarse si la melatonina también tiene algún efecto sobre el aprendizaje y la formación de la memoria. Todos los animales que duermen también presentan cierta concentración corporal de melatonina. Al estudiar los efectos de la somnolencia en los peces, se descubrió que cualquier cantidad significativa de melatonina provoca una "disminución drástica" del aprendizaje y la formación de la memoria. [14]
Este estudio se realizó de noche bajo luces brillantes para inhibir la liberación de cantidades naturales de melatonina y se llevaron a cabo conductas de aprendizaje. Los autores también administraron un fármaco a los peces para ayudar a bloquear los efectos de la melatonina y luego estudiaron sus patrones de comportamiento en la formación y recuperación de la memoria. Se descubrió que durante el día, cuando se administraba melatonina artificialmente, la capacidad de los peces para aprender material nuevo estaba en su nivel más bajo. [14]
Si uno permanece despierto durante mucho tiempo, ya se ha producido una potenciación adicional de la actividad que se produjo durante el día, y tratar de forzar más la LTP no va a ayudar en nada. Hay demasiada información adicional flotando y las neuronas no pueden manejar toda la actividad adicional. Además, sin embargo, cuando la noche comienza a acercarse, el ritmo circadiano comienza a surtir efecto y el cuerpo comienza naturalmente a liberar reservas de melatonina. Este aumento de melatonina reduce la capacidad de aprender y facilitar nuevos recuerdos. Sin embargo, la capacidad de la melatonina para suprimir la formación de recuerdos es muy significativa. La melatonina funcionaría en conjunto con la LTD durante las oscilaciones lentas durante el sueño, para evitar que las personas potencien la información no deseada o innecesaria de su día.
¿Es el sueño lo único que importa en esta hipótesis de homeostasis sináptica? En febrero de 2002 se publicaron dos artículos separados sobre el descubrimiento de la participación de un receptor en la homeostasis sináptica. [15] [16] Se descubrió originalmente que las proteínas morfogenéticas óseas, BMP, causaban una diferenciación en la formación ósea; [17] sin embargo, recientemente se descubrió que eran necesarias para la regulación sináptica. Se observó que cuando había mutaciones en el receptor BMP tipo II, más comúnmente conocido como wishful thinking o wit para abreviar, los tamaños de las hendiduras sinápticas se reducían significativamente, así como la salida sináptica en las especies estudiadas. [15]
También se encontró que la cantidad de neurotransmisores almacenados y liberados por estas células era extremadamente deficiente, [15] por lo que se realizaron más estudios. Cuando se activa el receptor wit, también se activa una proteína particular conocida como LIMK1. [18]
Eaton y Davis también estudiaron las huellas sinápticas de las células. Las huellas sinápticas son indicaciones de que una sinapsis estuvo allí, pero ya no contiene el extremo axónico, y por lo tanto las huellas sinápticas se encuentran en la célula postsináptica, en las dendritas. En los receptores wit mutados, la cantidad de huellas sinápticas aumentó casi un 50%, lo que indica que el receptor BMP y su contraparte celular, la proteína LIMK1, son responsables en gran medida del crecimiento de una célula. [18]
¿Por qué es importante todo esto y qué significa? Se necesitarían cantidades significativas de LTP para conservar los recuerdos ya formados. Durante el sueño, las oscilaciones de ondas lentas provocan una depresión sináptica general en todo el cerebro, donde solo se conservan las vías neuronales más fuertes de la LTP del día anterior. Sin embargo, hay un segundo requisito para conservar nuestras sinapsis neuronales. El receptor de la ilusión también tiene que estar activo para conservar las sinapsis. Si una sinapsis recién formada es el resultado de alguna potenciación del día, entonces presumiblemente esa sinapsis no habría tenido tiempo de formar las vías del ingenio a partir de la célula. Sin la activación de la ilusión, las sinapsis son mucho más propensas a la destrucción y probablemente se eliminarían; de la misma manera, sería mucho más probable que se conservaran las vías muy potenciadas, ya que la activación de BMP sería muy probable.
Una investigación realizada en 2004 ha demostrado que la liberación de endocannabinoides de la neurona postsináptica puede inhibir la activación de la neurona presináptica. Los receptores cannabinoides de tipo 1 (CB1R) son los receptores de la neurona presináptica responsables de este efecto. Se cree que el ligando específico es el 2-araquidonilglicerol o 2-AG. Este se ha encontrado principalmente en sinapsis GABAérgicas y, por lo tanto, se ha denominado depresión inhibitoria a largo plazo (I-LTD). Se ha descubierto que este efecto es extremadamente localizado y preciso, lo que significa que los cannabinoides no se difunden lejos de su objetivo previsto. Esta inhibición de la neurotransmisión inhibitoria prepara las sinapsis excitatorias proximales para la futura inducción de LTP y, por lo tanto, es de naturaleza metaplásica. [19]
Se ha propuesto un nuevo mecanismo que se refiere a la excitabilidad innata de una neurona. Se cuantifica por el tamaño de la hiperpolarización en mV debido a la reapertura de los canales de K+ durante un potencial de acción. Después de cualquier tipo de tarea de aprendizaje, en particular una tarea de condicionamiento clásico u operante, la amplitud de la hiperpolarización de K+, o "hiperpolarización posterior (AHP)", se reduce considerablemente. Con el tiempo, esta AHP volverá a niveles normales. Esta normalización no se correlaciona con una pérdida de memoria, sino con una pérdida de potencial de aprendizaje. [20]