La plasmina es una enzima importante ( EC 3.4.21.7) presente en la sangre que degrada muchas proteínas del plasma sanguíneo , incluidos los coágulos de fibrina . La degradación de la fibrina se denomina fibrinólisis . En los seres humanos, la proteína plasmina (en la forma zimógena del plasminógeno ) está codificada por el gen PLG . [5]
La plasmina es una serina proteasa que actúa para disolver los coágulos sanguíneos de fibrina . Además de la fibrinólisis, la plasmina proteólisis de proteínas en varios otros sistemas: activa las colagenasas , algunos mediadores del sistema del complemento , y debilita la pared del folículo de De Graaf , lo que conduce a la ovulación . La plasmina también está involucrada integralmente en la inflamación. [6] Escinde la fibrina , la fibronectina , la trombospondina , la laminina y el factor de von Willebrand . La plasmina, como la tripsina , pertenece a la familia de las serina proteasas .
La plasmina se libera en forma de zimógeno , denominado plasminógeno (PLG), desde el hígado hacia la circulación sistémica. En los seres humanos existen dos glicoformas principales de plasminógeno: el plasminógeno de tipo I contiene dos grupos de glicosilación (ligado a N289 y ligado a O a T346), mientras que el plasminógeno de tipo II contiene solo un único azúcar ligado a O (ligado a T346). El plasminógeno de tipo II se recluta preferentemente hacia la superficie celular en lugar de la glicoforma de tipo I. Por el contrario, el plasminógeno de tipo I parece reclutarse más fácilmente hacia los coágulos sanguíneos.
En circulación, el plasminógeno adopta una conformación cerrada, resistente a la activación. Al unirse a los coágulos o a la superficie celular, el plasminógeno adopta una forma abierta que puede convertirse en plasmina activa mediante una variedad de enzimas , incluido el activador tisular del plasminógeno (tPA), el activador uroquinasa del plasminógeno (uPA), la calicreína y el factor XII (factor de Hageman). La fibrina es un cofactor para la activación del plasminógeno por el activador tisular del plasminógeno. El receptor del activador uroquinasa del plasminógeno (uPAR) es un cofactor para la activación del plasminógeno por el activador uroquinasa del plasminógeno. La conversión del plasminógeno en plasmina implica la escisión del enlace peptídico entre Arg-561 y Val-562. [5] [7] [8] [9]
La escisión de la plasmina produce angiostatina .
El plasminógeno de longitud completa comprende siete dominios. Además de un dominio de serina proteasa similar a la quimotripsina en el extremo C, el plasminógeno contiene un dominio Pan Apple (PAp) en el extremo N junto con cinco dominios Kringle (KR1-5) . El dominio Pan-Apple contiene determinantes importantes para mantener el plasminógeno en la forma cerrada, y los dominios kringle son responsables de la unión a los residuos de lisina presentes en los receptores y sustratos.
La estructura cristalina de rayos X del plasminógeno cerrado revela que los dominios PAp y SP mantienen la conformación cerrada a través de interacciones realizadas a lo largo de la matriz kringle. [9] Los iones de cloruro también forman un puente entre las interfaces PAp/KR4 y SP/KR2, lo que explica el papel fisiológico del cloruro sérico en la estabilización del confórmero cerrado. Los estudios estructurales también revelan que las diferencias en la glicosilación alteran la posición de KR3. Estos datos ayudan a explicar las diferencias funcionales entre las glicoformas de plasminógeno tipo I y tipo II. [ cita requerida ]
En el plasminógeno cerrado, el acceso al enlace de activación (R561/V562) que se dirige a la escisión por tPA y uPA se bloquea a través de la posición de la secuencia de enlace KR3/KR4 y el azúcar O-enlazado en T346. La posición de KR3 también puede obstaculizar el acceso al bucle de activación . Las interacciones entre dominios también bloquean todos los sitios de unión del ligando kringle, excepto el de KR-1, lo que sugiere que este último dominio gobierna el reclutamiento de proenzimas a los objetivos. El análisis de una estructura intermedia del plasminógeno sugiere que el cambio conformacional del plasminógeno a la forma abierta se inicia a través del desprendimiento transitorio de KR-5 del dominio PAp. Estos movimientos exponen el sitio de unión de lisina de KR5 a posibles socios de unión y sugieren un requisito de residuos de lisina espacialmente distintos para provocar el reclutamiento del plasminógeno y el cambio conformacional respectivamente. [9]
La plasmina es inactivada por proteínas como la α2-macroglobulina y la α2-antiplasmina . [10] El mecanismo de inactivación de la plasmina implica la escisión de una α2-macroglobulina en la región cebo (un segmento del aM que es particularmente susceptible a la escisión proteolítica) por plasmina. Esto inicia un cambio conformacional de modo que la α2-macroglobulina colapsa sobre la plasmina. En el complejo α2-macroglobulina-plasmina resultante, el sitio activo de la plasmina está protegido estéricamente , disminuyendo así sustancialmente el acceso de la plasmina a los sustratos proteicos. Dos eventos adicionales ocurren como consecuencia de la escisión de la región cebo, a saber: (i) un éster de h-cisteinil-g-glutamil tioles de la α2-macroglobulina se vuelve altamente reactivo y (ii) un cambio conformacional importante expone un dominio de unión al receptor COOH-terminal conservado. La exposición de este dominio de unión al receptor permite que el complejo de proteasa α2-macroglobulina se una a los receptores de depuración y se elimine de la circulación.
La deficiencia de plasmina puede provocar trombosis , ya que los coágulos no se degradan adecuadamente. La deficiencia de plasminógeno en ratones provoca una reparación hepática defectuosa, [11] cicatrización defectuosa de heridas y anomalías reproductivas. [12] [13]
En los humanos, un trastorno poco común llamado deficiencia de plasminógeno tipo I ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 217090) es causado por mutaciones del gen PLG y a menudo se manifiesta por conjuntivitis leñosa . [14]
Una mutación sin sentido rara dentro del dominio kringle 3 del plasminógeno, que da lugar a un nuevo tipo de displasminogenemia, representa la base molecular de un subtipo de angioedema hereditario con inhibidor de C1 normal; [15] la mutación crea un nuevo sitio de unión a la lisina dentro del dominio kringle 3 y altera la glicosilación del plasminógeno. [15] Se ha demostrado que la proteína plasminógena mutante es una quininógenasa muy eficaz que libera directamente bradicinina a partir del quininógeno de alto y bajo peso molecular. [16]
Se ha demostrado que la plasmina interactúa con la trombospondina 1 , [17] [18] la alfa 2-antiplasmina [19] [20] y la IGFBP3 . [21] Además, la plasmina induce la generación de bradicinina en ratones y humanos a través de la escisión del cininógeno de alto peso molecular . [22]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .
