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paroxetina

La paroxetina , vendida bajo las marcas Paxil y Seroxat , entre otras, es un antidepresivo de la clase de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [7] Se utiliza para tratar el trastorno depresivo mayor , el trastorno obsesivo-compulsivo , el trastorno de pánico , el trastorno de ansiedad social , el trastorno de estrés postraumático , el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno disfórico premenstrual . [7] También se ha utilizado en el tratamiento de la eyaculación precoz y los sofocos debidos a la menopausia . [7] [8] Se toma por vía oral (por vía oral). [7]

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, sequedad de boca, pérdida de apetito, sudoración, dificultad para dormir y disfunción sexual . [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir pensamientos suicidas en personas menores de 25 años, síndrome serotoninérgico y manía . [7] Si bien la tasa de efectos secundarios parece similar en comparación con otros ISRS e IRSN, los síndromes de interrupción de antidepresivos pueden ocurrir con más frecuencia. [9] [10] No se recomienda su uso durante el embarazo , mientras que su uso durante la lactancia es relativamente seguro. [11] Se cree que funciona bloqueando la recaptación de la sustancia química serotonina por las neuronas del cerebro. [7]

La paroxetina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1992 y vendida inicialmente por GlaxoSmithKline . [7] [12] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] Está disponible como medicamento genérico . [14] En 2021, fue el medicamento número 95 más recetado en los Estados Unidos, con más de 7  millones de recetas. [15] [16] En 2018, estaba entre los 10 antidepresivos más recetados en los Estados Unidos. [17] En 2012, el Departamento de Justicia de los Estados Unidos multó a GlaxoSmithKline con 3 mil millones de dólares por retener datos, promover ilegalmente su uso en menores de 18 años y preparar un artículo que informaba engañosamente sobre los efectos de la paroxetina en adolescentes con depresión después de su estudio de ensayo clínico 329 . [18] [19] [20]

Usos médicos

La paroxetina se usa principalmente para tratar el trastorno depresivo mayor , el trastorno obsesivo-compulsivo , el trastorno de estrés postraumático , el trastorno de ansiedad social y el trastorno de pánico . También se utiliza ocasionalmente para la agorafobia , el trastorno de ansiedad generalizada , el trastorno disfórico premenstrual y los sofocos menopáusicos . [21] [22] [23] [24] [25]

Depresión

Se han realizado diversos metanálisis para evaluar la eficacia de la paroxetina en la depresión. Han llegado a la conclusión de que la paroxetina es superior o equivalente al placebo y que es equivalente a otros antidepresivos. [26] [27] [28] A pesar de esto, no hubo evidencia clara de que la paroxetina fuera mejor o peor en comparación con otros antidepresivos en cuanto a aumentar la respuesta al tratamiento en cualquier momento. [29]

Desórdenes de ansiedad

La paroxetina fue el primer antidepresivo aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del trastorno de pánico. [30] [ página necesaria ] Varios estudios han concluido que la paroxetina es superior al placebo en el tratamiento del trastorno de pánico. [28] [31]

La paroxetina ha demostrado eficacia para el tratamiento del trastorno de ansiedad social en adultos y niños. [32] [33] También es beneficioso para personas con trastorno de ansiedad social y trastorno por consumo de alcohol concurrentes . [34] Parece ser similar a varios otros ISRS. [35]

La paroxetina se utiliza en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. [36] La eficacia comparativa de la paroxetina es equivalente a la de la clomipramina y la venlafaxina . [37] [38] La paroxetina también es eficaz para niños con trastorno obsesivo-compulsivo. [39]

La paroxetina está aprobada para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático en Estados Unidos, Japón y Europa. [40] [41] [42] En los Estados Unidos, está aprobado para uso a corto plazo. [41]

La paroxetina también está aprobada por la FDA para el trastorno de ansiedad generalizada. [43]

Sofocos menopáusicos

En 2013, se aprobó en EE. UU. la paroxetina en dosis bajas para el tratamiento de síntomas vasomotores de moderados a graves , como sofocos y sudores nocturnos asociados con la menopausia. [8] En la dosis baja utilizada para los sofocos menopáusicos, los efectos secundarios son similares a los del placebo y no es necesario reducir la dosis para suspender el tratamiento. [44]

fibromialgia

Los estudios también han demostrado que la paroxetina "parece ser bien tolerada y mejorar la sintomatología general en pacientes con fibromialgia", pero es menos eficaz para ayudar con el dolor involucrado. [45] [46]

Efectos adversos

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, sequedad de boca, pérdida de apetito, sudoración, insomnio y disfunción sexual . [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir suicidio en menores de 25 años, síndrome serotoninérgico y manía . [7] Si bien la tasa de efectos secundarios parece similar en comparación con otros ISRS e IRSN, los síndromes de interrupción de antidepresivos pueden ocurrir con más frecuencia. [9] [10] No se recomienda su uso durante el embarazo, mientras que su uso durante la lactancia es relativamente seguro. [11]

La paroxetina comparte muchos de los efectos adversos comunes de los ISRS, que incluyen (con las tasas correspondientes observadas en personas tratadas con placebo entre paréntesis):

La mayoría de estos efectos adversos son transitorios y desaparecen con el tratamiento continuo. Se cree que la estimulación del receptor 5-HT 3 central y periférico produce los efectos gastrointestinales observados con el tratamiento con ISRS. [47] En comparación con otros ISRS, tiene una menor incidencia de diarrea, pero una mayor incidencia de efectos anticolinérgicos (p. ej., boca seca, estreñimiento, visión borrosa, etc.), sedación/somnolencia/somnolencia, efectos secundarios sexuales y peso. ganar. [48]

Debido a los informes de reacciones adversas de abstinencia al finalizar el tratamiento, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos recomienda reducir gradualmente durante varias semanas o meses si se toma la decisión de retirarlo. [49] Véase también Síndrome de discontinuación (abstinencia).

La manía o hipomanía puede ocurrir en el 1% de los pacientes con depresión y hasta el 12% de los pacientes con trastorno bipolar . [50] Este efecto secundario puede ocurrir en personas sin antecedentes de manía, pero puede ser más probable que ocurra en personas con trastorno bipolar o con antecedentes familiares de manía. [51]

Suicidio

Al igual que otros antidepresivos, la paroxetina puede aumentar el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en personas menores de 25 años. [52] [53] La FDA realizó un análisis estadístico de ensayos clínicos de paroxetina en niños y adolescentes en 2004 y encontró un aumento en las tendencias suicidas. e ideación en comparación con el placebo, que se observó en ensayos tanto para la depresión como para los trastornos de ansiedad. [54] En 2015, un artículo publicado en The BMJ que volvió a analizar las notas del caso original argumentó que en el Estudio 329 , [55] que evaluó la paroxetina y la imipramina frente a placebo en adolescentes con depresión, la incidencia de comportamiento suicida no se había informado lo suficiente y la eficacia exagerado para la paroxetina. [56] [57] [58] [59] [60]

Disfunción sexual

La disfunción sexual, incluida la pérdida de la libido, la anorgasmia , la falta de lubricación vaginal y la disfunción eréctil, es uno de los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con paroxetina y otros ISRS. Si bien los primeros ensayos clínicos sugirieron una tasa relativamente baja de disfunción sexual, estudios más recientes en los que el investigador investiga activamente sobre problemas sexuales sugieren que la incidencia es superior al 70%. [61] Se ha informado que los síntomas de disfunción sexual persisten después de suspender los ISRS, aunque se cree que esto es ocasional. [62] [63] [64]

El embarazo

La exposición a antidepresivos (incluida la paroxetina) se asocia con una duración más corta del embarazo (tres días), un mayor riesgo de parto prematuro (un 55%), un menor peso al nacer (75 g o 2,6 oz) y puntuaciones de Apgar más bajas (<0,4 puntos). [65] [66] El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomienda que, para las mujeres embarazadas y las mujeres que planean quedar embarazadas, la paroxetina "se evite, si es posible", ya que puede estar asociada con un mayor riesgo de defectos congénitos . [67] [68]

Los bebés nacidos de mujeres que usaron paroxetina durante el primer trimestre tienen un mayor riesgo de malformaciones cardiovasculares, principalmente defectos del tabique ventricular y auricular. A menos que los beneficios de la paroxetina justifiquen continuar el tratamiento, se debe considerar suspender o cambiar a otro antidepresivo. [69] El uso de paroxetina durante el embarazo se asocia con un aumento de aproximadamente 1,5 a 1,7 veces en los defectos congénitos congénitos, en particular, defectos cardíacos, labio leporino y paladar hendido, pie zambo o cualquier defecto congénito. [70] [71] [72] [73] [74]

Síndrome de discontinuación

Muchos medicamentos psicoactivos pueden provocar síntomas de abstinencia al suspender su administración. La paroxetina tiene una de las tasas de incidencia y gravedad del síndrome de abstinencia más altas de cualquier medicamento de su clase. [75] Los síntomas de abstinencia comunes de la paroxetina incluyen náuseas, mareos, aturdimiento y vértigo; insomnio, pesadillas y sueños vívidos; Sensaciones de electricidad en el cuerpo, así como depresión y ansiedad de rebote. Está disponible una formulación líquida de paroxetina que permite una disminución muy gradual de la dosis, lo que puede prevenir el síndrome de interrupción. Otra recomendación es cambiar temporalmente a fluoxetina , que tiene una vida media más larga y, por tanto, disminuye la gravedad del síndrome de discontinuación. [76] [77] [78]

En 2002, la FDA de EE. UU. publicó una advertencia sobre los síntomas de interrupción "graves" entre quienes interrumpían el tratamiento con paroxetina, incluidos parestesia, pesadillas y mareos. La agencia también advirtió sobre informes de casos que describen agitación, sudoración y náuseas. En relación con la declaración de un portavoz de Glaxo de que las reacciones de abstinencia ocurren sólo en el 0,2% de los pacientes y son "leves y de corta duración", la Federación Internacional de Asociaciones de Fabricantes Farmacéuticos dijo que GSK había violado dos de los códigos de práctica de la federación. [79]

La información de prescripción de paroxetina publicada en GlaxoSmithKline se ha actualizado en relación con la aparición de un síndrome de interrupción, incluidos síntomas graves de interrupción. [69]

Sobredosis

La sobredosis aguda a menudo se manifiesta por vómito , letargo , ataxia , taquicardia y convulsiones . Se pueden medir las concentraciones de paroxetina en plasma, suero o sangre para controlar la administración terapéutica, confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o para ayudar en la investigación médico-legal de muertes. Las concentraciones plasmáticas de paroxetina generalmente oscilan entre 40 y 400 μg/l en personas que reciben dosis terapéuticas diarias y entre 200 y 2000 μg/l en pacientes intoxicados. Los niveles sanguíneos post mortem han oscilado entre 1 y 4 mg/l en situaciones de sobredosis letal aguda. [80] [81] Junto con los otros ISRS, sertralina y fluoxetina , la paroxetina se considera un fármaco de bajo riesgo en casos de sobredosis. [82]

Interacciones

Las interacciones con otros fármacos que actúan sobre el sistema serotoninérgico o alteran el metabolismo de la serotonina pueden aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico o de una reacción similar al síndrome neuroléptico maligno (SNM). Estas reacciones se han observado con IRSN y ISRS solos, pero particularmente con el uso concomitante de triptanos , inhibidores de la MAO , antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina.

La información de prescripción establece que la paroxetina "no debe usarse en combinación con un IMAO (incluido linezolid, un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo), o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con un IMAO", y no debe usarse en combinación con pimozida , tioridazina , triptófano o warfarina . [69]

La paroxetina interactúa con las siguientes enzimas del citocromo P450 : [48] [83]

Se ha demostrado que la paroxetina es un inhibidor del receptor quinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2). [84] [85]

Farmacología

Mecanismo de inhibición de paroxetina de CYP2D6 [86]

Farmacodinamia

La paroxetina es el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) (ISRS) más potente y uno de los más específicos . [87] También se une al sitio alostérico del transportador de serotonina, de manera similar al escitalopram , aunque con menos potencia. [88] La paroxetina también inhibe la recaptación de norepinefrina en menor medida (<50 nmol/L). [89] Según la evidencia de cuatro semanas de administración en ratas, el equivalente a 20 mg de paroxetina tomados una vez al día ocupa aproximadamente el 88% de los transportadores de serotonina en la corteza prefrontal . [83]

Farmacocinética

La paroxetina se absorbe bien tras la administración oral. [83] Tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 50%, con evidencia de un efecto de primer paso saturable . [93] Cuando se toma por vía oral, alcanza la concentración máxima en aproximadamente 6 a 10 horas [83] y alcanza el estado estacionario en 7 a 14 días. [93] La paroxetina exhibe variaciones interindividuales significativas en el volumen de distribución y eliminación. [93] Menos del 2% de una dosis oral se excreta sin cambios en la orina. [93]

La paroxetina es un inhibidor basado en el mecanismo de CYP2D6 . [86] [94]

Metabolismo de la paroxetina en humanos [94]

sociedad y Cultura

La paroxetina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1992 y vendida inicialmente por GlaxoSmithKline . [7] [95] Está disponible como medicamento genérico . [14] En 2021, fue el medicamento número 95 más recetado en los Estados Unidos, con más de 7  millones de recetas. [15] [16]

GlaxoSmithKline ha pagado multas sustanciales, ha pagado acuerdos en demandas colectivas y se ha convertido en el tema de varios libros muy críticos sobre su comercialización de paroxetina, en particular la comercialización no autorizada de paroxetina para niños, la supresión de resultados negativos de investigaciones relacionados con su uso en niños y acusaciones de que no advirtió a los consumidores sobre los importantes efectos de abstinencia asociados con el uso de la droga. [18] [19]

Marketing

A principios de 2004, GSK acordó resolver cargos de fraude al consumidor por 2,5 millones de dólares. [96] El proceso de descubrimiento legal también descubrió evidencia de supresión deliberada y sistemática de resultados desfavorables de la investigación de Paxil. Uno de los documentos internos de GSK decía: "Sería comercialmente inaceptable incluir una declaración de que no se ha demostrado la eficacia [en niños], ya que esto socavaría el perfil de la paroxetina". [97]

El Departamento de Justicia de Estados Unidos multó a GlaxoSmithKline con 3.000 millones de dólares en 2012 por retener datos, promover ilegalmente su uso en menores de 18 años y preparar un artículo que informaba engañosamente sobre los efectos de la paroxetina en adolescentes con depresión tras su estudio de ensayo clínico 329 . [18] [19] [20]

En febrero de 2016, la Autoridad de Mercados y Competencia del Reino Unido impuso multas récord de 45 millones de libras esterlinas a empresas que habían infringido las leyes de competencia de la Unión Europea y del Reino Unido al celebrar acuerdos para retrasar la entrada al mercado de versiones genéricas del medicamento en el Reino Unido. GlaxoSmithKline recibió la mayor parte de las multas, con una multa de 37.600.757 libras esterlinas. A otras empresas que producen genéricos se les impusieron multas que en conjunto suman un total de 7.384.146 libras esterlinas. Es probable que los servicios de salud pública del Reino Unido reclamen daños y perjuicios por haberles cobrado de más durante el período en el que las versiones genéricas del medicamento fueron bloqueadas ilegalmente del mercado, ya que los genéricos son más de un 70% menos costosos. GlaxoSmithKline también puede enfrentar acciones de otros fabricantes de genéricos que sufrieron pérdidas como resultado de la conducta anticompetitiva. [98] El 18 de abril de 2016, las empresas que fueron multadas presentaron recursos ante el Tribunal de Apelación de la Competencia . [99] [100] [101] [102] [103]

GSK comercializó paroxetina a través de anuncios televisivos a finales de los años 1990 y principios de los años 2000. También se emitieron comerciales para la versión CR del medicamento a partir de 2003. [104]

Ciencias económicas

En 2007, la paroxetina ocupó el puesto 94 en la lista de medicamentos más vendidos , con más de mil millones de dólares en ventas. En 2006, la paroxetina fue el quinto antidepresivo más recetado en el mercado minorista de EE. UU., con más de 19,7 millones de recetas. [105] En 2007, las ventas habían caído ligeramente a 18,1 millones, pero la paroxetina seguía siendo el quinto antidepresivo más recetado en los EE. UU. [106] [107]

Nombres de marca

Las marcas incluyen Aropax, Paretin, Brisdelle, Deroxat, Paxil, [108] [109] Pexeva, Paxtine, Paxetin, Paroxat, Paraxyl, [110] Sereupin, Daparox y Seroxat.

Investigación

Varios estudios han sugerido que la paroxetina puede usarse en el tratamiento de la eyaculación precoz . En particular, se encontró que el tiempo de latencia de la eyaculación intravaginal (IELT) aumentó de 6 a 13 veces, lo que fue algo más largo que el retraso logrado con el tratamiento con otros ISRS (fluvoxamina, fluoxetina, sertralina y citalopram). [111] [112] [113] Sin embargo, la paroxetina tomada de forma aguda ("a demanda") de 3 a 10 horas antes del coito sólo produjo un retraso de la eyaculación "clínicamente irrelevante y sexualmente insatisfactorio" de 1,5 veces y fue inferior a la clomipramina , que provocó un retraso cuádruple. [113]

También hay pruebas de que la paroxetina puede ser eficaz en el tratamiento del juego compulsivo [114] y los sofocos . [115]

Los beneficios de la prescripción de paroxetina para la neuropatía diabética [116] o la cefalea tensional crónica [117] son ​​inciertos.

Aunque la evidencia es contradictoria, la paroxetina puede ser eficaz para el tratamiento de la distimia , un trastorno crónico que implica síntomas depresivos durante la mayor parte de los días del año. [118]

Existe evidencia que respalda que la paroxetina se une selectivamente al receptor quinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2) e lo inhibe en ratones con insuficiencia cardíaca. Dado que GRK2 regula la actividad del receptor beta adrenérgico , que se vuelve insensibilizado en casos de insuficiencia cardíaca , la paroxetina (o un derivado de la paroxetina) podría utilizarse como tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el futuro. [84] [85] [119]

La paroxetina ha sido identificada como un fármaco potencial para modificar la enfermedad de la osteoartritis . [120]

Otros organismos

La paroxetina es un hallazgo común en las aguas residuales. [121] Es altamente tóxico para el alga Pseudokirchneriella subcapitata (sin. Raphidocelis subcapitata ). [121]

También es tóxico para el nematodo del suelo Caenorhabditis elegans . [122]

Alberca et al. de 2016 encuentra que la paroxetina actúa como tripanocida contra T. cruzi . [123]

Alberca et al. , 2016 encuentra un efecto leishmanicida . [124] Alberca encuentra que la paroxetina produce la muerte celular de los promastigotes de L. infantum . [124] El mecanismo de acción sigue siendo desconocido. [124]

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