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Virus del papiloma

Papillomaviridae es una familia de virus de ADN sin envoltura cuyos miembros se conocen como papilomavirus. [1] Se han identificadovarios cientos de especies de papilomavirus, tradicionalmente denominados "tipos", [2] que infectan a todos los mamíferos cuidadosamente inspeccionados, [2] pero también a otros vertebrados como aves, serpientes, tortugas y peces. [3] [4] [5] La infección por la mayoría de los tipos de papilomavirus, dependiendo del tipo, es asintomática (p. ej., la mayoría de los Beta-PV) o causa pequeños tumores benignos, conocidos como papilomas o verrugas (p. ej., el virus del papiloma humano 1, HPV6 o HPV11). Sin embargo, los papilomas causados ​​por algunos tipos, como los virus del papiloma humano 16 y 18, conllevan el riesgo de volverse cancerosos . [6]

Los virus del papiloma suelen considerarse altamente trópicos respecto al huésped y a los tejidos , y se cree que rara vez se transmiten entre especies. [7] Los virus del papiloma se replican exclusivamente en la capa basal de los tejidos de la superficie corporal . Todos los tipos conocidos de virus del papiloma infectan una superficie corporal particular, [2] típicamente la piel o el epitelio mucoso de los genitales, el ano, la boca o las vías respiratorias. [8] Por ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) tipo 1 tiende a infectar las plantas de los pies, y el VPH tipo 2 las palmas de las manos, donde pueden causar verrugas . Además, existen descripciones de la presencia de ADN del virus del papiloma en la sangre y en las células mononucleares de la sangre periférica .

Los virus del papiloma se identificaron por primera vez a principios del siglo XX, cuando se demostró que las verrugas cutáneas , o papilomas , podían transmitirse entre individuos a través de un agente infeccioso filtrable. En 1935, Francis Peyton Rous , que ya había demostrado la existencia de un virus del sarcoma que causaba cáncer en pollos, demostró que un virus del papiloma podía causar cáncer de piel en conejos infectados. Esta fue la primera demostración de que un virus podía causar cáncer en mamíferos.

Taxonomía de los virus del papiloma

Tipos de virus del papiloma seleccionados

Existen más de 100 especies de papilomavirus reconocidas, [9] aunque el ICTV reconoce oficialmente un número menor, categorizado en 53 géneros, a partir de 2019. [10] [11] [12] Todos los papilomavirus (PV) tienen organizaciones genómicas similares, y cualquier par de PV contiene al menos cinco genes homólogos , aunque la secuencia de nucleótidos puede divergir en más del 50%. Los algoritmos filogenéticos que permiten la comparación de homologías llevaron a árboles filogenéticos que tienen una topología similar, independientemente del gen analizado. [13]

Los estudios filogenéticos sugieren firmemente que los PV normalmente evolucionan junto con sus especies hospedadoras de mamíferos y aves, pero las radiaciones adaptativas , los eventos zoonóticos ocasionales y las recombinaciones también pueden afectar su diversificación. [13] Su organización genómica básica parece mantenerse durante un período que supera los 100 millones de años, y estas comparaciones de secuencias han sentado las bases para una taxonomía de PV, que ahora está oficialmente reconocida por el Comité Internacional de Taxonomía de Virus . Todos los PV forman la familia Papillomaviridae , que es distinta de Polyomaviridae , eliminando así el término Papovaviridae . Las ramas principales del árbol filogenético de los PV se consideran géneros , que se identifican con letras griegas. Las ramas menores se consideran especies y unen tipos de PV que son genómicamente distintos sin exhibir diferencias biológicas conocidas. Este nuevo sistema taxonómico no afecta la identificación y caracterización tradicionales de los "tipos" de PV y sus aislamientos independientes con diferencias genómicas menores, denominados "subtipos" y "variantes", todos los cuales son taxones por debajo del nivel de "especie". [14] Además, se han propuesto agrupaciones filogenéticas a un nivel taxonómico superior. [15]

Esta clasificación puede necesitar una revisión a la luz de la existencia de virus recombinantes del papiloma-polioma. [16] También se han descrito especies adicionales. El papilomavirus 1 de Sparus aurata se ha aislado de peces. [17]

Virus del papiloma humano

Se han secuenciado completamente más de 170 tipos de virus del papiloma humano. [18] Se han dividido en 5 géneros: Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Mupapillomavirus y Nupapillomavirus. Se han identificado al menos 200 virus adicionales que esperan secuenciación y clasificación. [ cita requerida ]

Virus del papiloma animal

Papiloma viral en un perro

Los tipos individuales de papilomavirus tienden a estar altamente adaptados a la replicación en una sola especie animal. En un estudio, los investigadores tomaron muestras de la piel de la frente de una variedad de animales del zoológico y utilizaron PCR para amplificar cualquier ADN de papilomavirus que pudiera estar presente. [19] Aunque se identificó una amplia variedad de secuencias de papilomavirus en el estudio, los autores encontraron poca evidencia de transmisión entre especies. Se encontró que un cuidador del zoológico dio positivo transitoriamente a una secuencia de papilomavirus específica del chimpancé. Sin embargo, los autores señalan que la secuencia de papilomavirus específica del chimpancé podría haber sido el resultado de la contaminación de la superficie de la piel del cuidador del zoológico, en lugar de una infección productiva. [ cita requerida ]

El virus del papiloma del conejo de cola de algodón (CRPV) puede causar verrugas protuberantes en su huésped nativo, el género de conejos norteamericano Sylvilagus . Estas verrugas con forma de cuerno pueden ser la base original de las leyendas urbanas del conejo con astas americano, el Jackalope , y el Wolpertinger europeo . [20] Los conejos domésticos europeos (género Oryctolagus ) pueden infectarse transitoriamente con CRPV en un entorno de laboratorio. Sin embargo, dado que los conejos domésticos europeos no producen virus de progenie infecciosa, se los considera un huésped incidental o "sin salida" para el CRPV. [21]

También se ha documentado la transmisión entre especies del virus del papiloma bovino (BPV) tipo 1. [22] En su huésped natural (ganado), el BPV-1 induce grandes verrugas fibrosas en la piel. La infección de caballos por BPV-1, que son un huésped incidental del virus, puede conducir al desarrollo de tumores benignos conocidos como sarcoides . La importancia agrícola del BPV-1 impulsó un esfuerzo exitoso para desarrollar una vacuna contra el virus. [ cita requerida ]

Algunos informes han identificado papilomavirus en roedores más pequeños, como los hámsteres sirios , la rata multimamaria africana y el ratón de campo euroasiático . [23] Sin embargo, no se sabe de ningún papilomavirus capaz de infectar a ratones de laboratorio . La falta de un modelo de ratón manejable para la infección por papilomavirus ha sido una limitación importante para la investigación de laboratorio de los papilomavirus. [ cita requerida ]

Se sabe que cuatro papilomavirus infectan a las aves: el papilomavirus 1 de Fringilla coelebs, el papilomavirus 1 de Francolinus leucoscepus, el papilomavirus 1 de Psittacus erithacus y el papilomavirus 1 de Pygoscelis adeliae. [24] Todas estas especies tienen un gen (E9) de función desconocida, lo que sugiere un origen común.

Evolución

Se cree que la evolución de los virus del papiloma es lenta en comparación con muchos otros tipos de virus, pero actualmente no hay mediciones experimentales disponibles. Esto se debe probablemente a que el genoma del virus del papiloma está compuesto de ADN bicatenario genéticamente estable que se replica con alta fidelidad por la maquinaria de replicación del ADN de la célula huésped. [ cita requerida ]

Se cree que los virus del papiloma generalmente coevolucionan con una especie particular de animal huésped durante muchos años, aunque hay evidencias sólidas en contra de la hipótesis de la coevolución. [13] [25] En un ejemplo particularmente rápido, el HPV-16 ha evolucionado ligeramente a medida que las poblaciones humanas se han expandido por todo el mundo y ahora varía en diferentes regiones geográficas de una manera que probablemente refleja la historia de la migración humana. [26] [27] Los tipos de HPV cutaneotrópicos se intercambian ocasionalmente entre miembros de la familia durante toda la vida, pero también se deben considerar otros donantes en la transmisión viral. [28]

Otros tipos de VPH, como el VPH-13, varían relativamente poco en distintas poblaciones humanas. De hecho, la secuencia del VPH-13 se parece mucho a un virus del papiloma de los bonobos (también conocidos como chimpancés pigmeos). [29] No está claro si esta similitud se debe a una transmisión reciente entre especies o simplemente a que el VPH-13 ha cambiado muy poco en los aproximadamente seis millones de años que han transcurrido desde que los humanos y los bonobos divergieron. [27]

Se estima que el ancestro común más reciente de este grupo de virus existió hace 424 millones de años . [30]

Existen cinco géneros principales que infectan a los humanos (Alpha, Beta, Gamma, Mu y Nu). El ancestro común más reciente de estos géneros evolucionó hace entre 49,7 y 58,5 millones de años . [31] Se estima que el ancestro más reciente del género Gamma evolucionó entre hace 45,3 y 67,5 millones de años . [ cita requerida ]

Estructura

Cápside del virus del papiloma bovino

Los virus del papiloma no tienen envoltura, lo que significa que la capa externa o cápside del virus no está cubierta por una membrana lipídica . Una sola proteína viral, conocida como L1, es necesaria y suficiente para la formación de una cápside de 55 a 60 nanómetros compuesta por 72 capsómeros en forma de estrella (ver figura). Como la mayoría de los virus sin envoltura, la cápside es geométricamente regular y presenta simetría icosaédrica . Las partículas autoensambladas similares a virus compuestas de L1 son la base de un grupo exitoso de vacunas profilácticas contra el VPH diseñadas para generar anticuerpos neutralizantes del virus que protegen contra la infección inicial por VPH. Como tal, los virus del papiloma son estables en el medio ambiente . [ cita requerida ]

El genoma del virus del papiloma es una molécula de ADN circular de doble cadena de aproximadamente 8000 pares de bases de longitud. Está empaquetado dentro de la capa L1 junto con proteínas histonas celulares , que sirven para envolver y condensar el ADN. [ cita requerida ]

La cápside del virus del papiloma también contiene una proteína viral conocida como L2, que es menos abundante. Aunque no está claro cómo se organiza la L2 dentro del virión, se sabe que realiza varias funciones importantes, incluida la facilitación del empaquetamiento del genoma viral en viriones nacientes, así como la entrada infecciosa del virus en nuevas células huésped. La L2 es de interés como un posible objetivo para vacunas contra el VPH con una protección más amplia .

La cápside viral consta de 72 capsómeros, de los cuales 12 son capsómeros penta-coordinados y 60 son capsómeros hexacoordinados, dispuestos en una red superficial icosaédrica T = 7d. [32]

Especificidad del tejido

Los papilomavirus se replican exclusivamente en los queratinocitos . Los queratinocitos forman las capas más externas de la piel, así como algunas superficies mucosas , como el interior de la mejilla o las paredes de la vagina. Estos tejidos superficiales, que se conocen como epitelios escamosos estratificados , están compuestos por capas apiladas de células aplanadas. Las capas de células se forman a través de un proceso conocido como diferenciación celular , en el que los queratinocitos se especializan gradualmente, formando finalmente una superficie dura y reticulada que evita la pérdida de humedad y actúa como barrera contra los patógenos. Se cree que las células madre de queratinocitos menos diferenciadas, que se reponen en la capa superficial, son el objetivo inicial de las infecciones productivas por papilomavirus. Los pasos posteriores en el ciclo de vida viral dependen estrictamente del proceso de diferenciación de los queratinocitos. Como resultado, los papilomavirus solo pueden replicarse en los tejidos de la superficie corporal. [ cita requerida ]

Ciclo vital

Entrada infecciosa

Los virus del papiloma acceden a las células madre de los queratinocitos a través de pequeñas heridas, conocidas como microtraumatismos, en la piel o la superficie de las mucosas. Las interacciones entre L1 y los azúcares sulfatados en la superficie celular promueven la adhesión inicial del virus. [33] [34] El virus puede entonces entrar desde la superficie celular a través de la interacción con un receptor específico, probablemente a través de la integrina alfa-6 beta-4, [35] [36] y transportarse a vesículas encerradas en membranas llamadas endosomas . [37] [38] La proteína de la cápside L2 altera la membrana del endosoma a través de un péptido catiónico que penetra en las células , lo que permite que el genoma viral escape y se dirija, junto con L2, al núcleo celular. [39] [40] [41]

Persistencia y latencia viral

Después de la infección exitosa de un queratinocito, el virus expresa las proteínas E1 y E2, que son para replicar y mantener el ADN viral como un episoma circular . Los oncogenes virales E6 y E7 promueven el crecimiento celular al inactivar las proteínas supresoras de tumores p53 y pRb . Las células madre de los queratinocitos en la capa basal epitelial pueden mantener los genomas del virus del papiloma durante décadas. [8]

Producción de virus de progenie

El entendimiento actual es que la replicación del ADN viral probablemente ocurre en la fase G 2 del ciclo celular y depende de la replicación dependiente de la recombinación apoyada por mecanismos de respuesta al daño del ADN (activados por la proteína E7) para producir genomas virales de progenie. [42] Los genomas del virus del papiloma a veces se integran en el genoma del huésped, especialmente notable con los VPH oncogénicos, pero no es una parte normal del ciclo de vida del virus y un callejón sin salida que elimina el potencial de producción de progenie viral. [42]

La expresión de los genes tardíos virales, L1 y L2, se limita exclusivamente a la diferenciación de los queratinocitos en las capas más externas de la piel o la superficie mucosa. El aumento de la expresión de L1 y L2 se correlaciona típicamente con un aumento drástico en el número de copias del genoma viral. Dado que las capas externas de los epitelios escamosos estratificados están sujetas a una vigilancia relativamente limitada por parte de las células del sistema inmunológico, se cree que esta restricción de la expresión de los genes tardíos virales representa una forma de evasión inmunológica. [ cita requerida ]

Los nuevos virus infecciosos de la progenie se ensamblan en el núcleo celular . Los virus del papiloma han desarrollado un mecanismo para liberar viriones al medio ambiente. Otros tipos de virus animales sin envoltura utilizan un proceso lítico activo para matar la célula huésped, lo que permite la liberación de partículas virales de la progenie. A menudo, este proceso lítico está asociado con la inflamación , que puede desencadenar un ataque inmunológico contra el virus. Los virus del papiloma explotan la descamación como un mecanismo de liberación sigiloso y no inflamatorio. [ cita requerida ]

Asociación con el cáncer

Aunque algunos tipos de papilomavirus pueden causar cáncer en los tejidos epiteliales que habitan, el cáncer no es un resultado típico de la infección. El desarrollo de cánceres inducidos por papilomavirus ocurre típicamente en el transcurso de muchos años. Los papilomavirus se han asociado con el desarrollo de cáncer de cuello uterino , cáncer de pene [43] y cánceres orales . [44] También se ha observado una asociación con cáncer de vulva y carcinoma urotelial con diferenciación escamosa en pacientes con vejiga neurogénica. [45] [46] Hay genomas de papilomavirus causantes de cáncer que codifican dos proteínas pequeñas llamadas E6 y E7 que imitan a los oncogenes causantes de cáncer. La forma en que funcionan es que estimulan el crecimiento no natural de las células y bloquean sus defensas naturales. También actúan sobre muchas proteínas de señalización que controlan la proliferación y la apoptosis. [47]

Estudio de laboratorio

El hecho de que el ciclo de vida del virus del papiloma requiera estrictamente la diferenciación de queratinocitos ha supuesto una barrera sustancial para el estudio de los virus del papiloma en el laboratorio, ya que ha impedido el uso de líneas celulares convencionales para cultivar los virus. Debido a que los viriones infecciosos del BPV-1 pueden extraerse de las grandes verrugas que el virus induce en el ganado, ha sido un tipo de virus del papiloma modelo de trabajo durante muchos años. El CRPV, el virus del papiloma oral del conejo (ROPV) y el virus del papiloma oral canino (COPV) también se han utilizado ampliamente para estudios de laboratorio. Tan pronto como los investigadores descubrieron que estos virus causan cáncer, trabajaron juntos para encontrar una vacuna. Actualmente, la forma más eficaz de hacerlo es imitar un virus que está compuesto de proteína L1 pero que carece de ADN. Básicamente, nuestro sistema inmunológico construye defensas contra las infecciones, pero si estas infecciones no causan enfermedades pueden usarse como vacuna. La entrada 6bt3 del PDB muestra cómo las superficies de los anticuerpos atacan la superficie del virus para desactivarlo. [48]

Algunos tipos de VPH de transmisión sexual se han propagado mediante un sistema de "xenoinjerto" en ratones, en el que células humanas infectadas con VPH se implantan en ratones inmunodeficientes . Más recientemente, algunos grupos han logrado aislar el VPH-16 infeccioso de lesiones cervicales humanas. Sin embargo, el aislamiento de viriones infecciosos mediante esta técnica es arduo y el rendimiento del virus infeccioso es muy bajo. [ cita requerida ]

La diferenciación de los queratinocitos puede ser imitada in vitro exponiendo los queratinocitos cultivados a una interfase aire/líquido. La adaptación de estos sistemas de "cultivo en balsa" al estudio de los papilomavirus fue un avance significativo para el estudio in vitro del ciclo de vida viral. [49] Sin embargo, los sistemas de cultivo en balsa son relativamente engorrosos y el rendimiento de los VPH infecciosos puede ser bajo. [50]

El desarrollo de un sistema basado en levaduras que permite la replicación episomal estable del VPH proporciona un medio conveniente, rápido y económico para estudiar varios aspectos del ciclo de vida del VPH (Angeletti 2002). Por ejemplo, la transcripción dependiente de E2, la amplificación del genoma y la encapsidación eficiente de los ADN del VPH de longitud completa se pueden recrear fácilmente en levaduras (Angeletti 2005).

Recientemente, se han desarrollado métodos transitorios de alto rendimiento para producir pseudovirus del VPH que portan genes indicadores. Aunque los pseudovirus no son adecuados para estudiar ciertos aspectos del ciclo de vida viral, los estudios iniciales sugieren que su estructura y su entrada infecciosa inicial en las células probablemente sean similares en muchos aspectos a los papilomavirus auténticos.

El virus del papiloma humano se une a las moléculas de heparina en la superficie de las células que infecta. Los estudios han demostrado que el cristal de capsómeros L1 aislados tiene las cadenas de heparina reconocidas por las líneas de lisinas en los surcos de la superficie del virus. También aquellos con anticuerpos han demostrado que pueden bloquear este reconocimiento. [51]

Organización genética y expresión génica

Organización del genoma del virus del papiloma humano tipo 16

[52]

El genoma del virus del papiloma se divide en una región temprana (E), que codifica seis marcos de lectura abiertos (ORF) (E1, E2, E4, E5, E6 y E7) que se expresan inmediatamente después de la infección inicial de una célula huésped, y una región tardía (L) que codifica una proteína de la cápside principal L1 y una proteína de la cápside secundaria L2. Todos los ORF virales están codificados en una cadena de ADN (ver figura). Esto representa una diferencia dramática entre los virus del papiloma y los poliomavirus , ya que el último tipo de virus expresa sus genes tempranos y tardíos mediante la transcripción bidireccional de ambas cadenas de ADN. Esta diferencia fue un factor importante en el establecimiento del consenso de que los virus del papiloma y los poliomavirus probablemente nunca compartieron un ancestro común, a pesar de las sorprendentes similitudes en las estructuras de sus viriones. [ cita requerida ]

Después de que la célula huésped se infecta, el promotor temprano de HPV16 se activa y se transcribe un ARN primario policistrónico que contiene los seis ORFs tempranos. Este ARN policistrónico contiene tres exones y dos intrones y sufre un empalme de ARN activo para generar múltiples isoformas de ARNm. [52] Uno de los ARN de isoforma empalmados, E6*I, sirve como ARNm de E7 para traducir la oncoproteína E7. [53] Por el contrario, un intrón en el ORF E6 que permanece intacto sin empalme es necesario para la traducción de la oncoproteína E6. [53] Sin embargo, la transcripción temprana viral está sujeta a la regulación viral de E2 y los niveles altos de E2 reprimen la transcripción. Los genomas de HPV se integran en el genoma del huésped mediante la interrupción del ORF E2, lo que evita la represión de E2 en E6 y E7. Por lo tanto, la integración del genoma viral en el genoma de ADN del huésped aumenta la expresión de E6 y E7 para promover la proliferación celular y la posibilidad de malignidad. [ cita requerida ]

Un promotor tardío viral importante en la región temprana viral se activa solo en células diferenciadas y su actividad puede ser altamente potenciada por la replicación del ADN viral. La transcripción tardía también es un ARN policistrónico que contiene dos intrones y tres exones. El empalme alternativo de ARN de esta transcripción tardía es esencial para la expresión de L1 y L2 y puede ser regulado por elementos cis del ARN y factores de empalme del huésped. [52] [54] [55]

Discusión técnica sobre las funciones de los genes del virus del papiloma

Los genes dentro del genoma del virus del papiloma se identifican generalmente por su similitud con otros genes previamente identificados. Sin embargo, algunos marcos de lectura abiertos espurios podrían haber sido confundidos con genes simplemente por su posición en el genoma, y ​​podrían no ser genes verdaderos. Esto se aplica especialmente a ciertos marcos de lectura abiertos E3, E4, E5 y E8 . [ cita requerida ]

E1

Codifica una proteína que se une al origen de replicación viral en la región de control larga del genoma viral. E1 utiliza ATP para ejercer una actividad helicasa que separa las cadenas de ADN, preparando así el genoma viral para la replicación por factores de replicación de ADN celular .

E2

La proteína E2 actúa como regulador transcripcional maestro para los promotores virales ubicados principalmente en la región de control larga. La proteína tiene un dominio de transactivación unido por una región bisagra relativamente desestructurada a un dominio de unión al ADN bien caracterizado. E2 facilita la unión de E1 al origen viral de replicación. E2 también utiliza una proteína celular conocida como bromodominio -4 (Brd4) para unir el genoma viral a los cromosomas celulares. [56] Esta unión a la matriz nuclear de la célula asegura una distribución fiel de los genomas virales a cada célula hija después de la división celular. Se cree que E2 actúa como regulador negativo de la expresión de los oncogenes E6 y E7 en los queratinocitos de la capa basal infectados latentemente por el VPH . Los cambios genéticos, como la integración del ADN viral en un cromosoma de la célula huésped, que inactivan la expresión de E2 tienden a aumentar la expresión de los oncogenes E6 y E7, lo que resulta en la transformación celular y posiblemente en una mayor desestabilización genética.

E3

Este pequeño gen putativo existe sólo en unos pocos tipos de virus del papiloma. No se sabe si el gen se expresa como proteína y no parece cumplir ninguna función.

E4

Aunque las proteínas E4 se expresan en niveles bajos durante la fase temprana de la infección viral, la expresión de E4 aumenta drásticamente durante la fase tardía de la infección. En otras palabras, su denominación "E" puede ser algo inapropiada. En el caso del VPH-1, E4 puede representar hasta el 30% de la proteína total en la superficie de una verruga. [57] Se cree que la proteína E4 de muchos tipos de papilomavirus facilita la liberación de virión en el medio ambiente al alterar los filamentos intermedios del citoesqueleto de los queratinocitos . Los mutantes virales incapaces de expresar E4 no apoyan la replicación de alto nivel del ADN viral, pero aún no está claro cómo E4 facilita la replicación del ADN. También se ha demostrado que E4 participa en la detención de células en la fase G2 del ciclo celular .

E5

Las E5 son proteínas pequeñas, muy hidrofóbicas que desestabilizan la función de muchas proteínas de membrana en la célula infectada. [58] La proteína E5 de algunos tipos de papilomavirus animales (principalmente el papilomavirus bovino tipo 1) funciona como un oncogén principalmente al activar la señalización promotora del crecimiento celular de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas . Sin embargo, las proteínas E5 de los papilomavirus humanos asociados al cáncer parecen activar la cascada de señales iniciada por el factor de crecimiento epidérmico tras la unión del ligando. También se ha demostrado que las E5 de HPV16 y HPV2 regulan a la baja la expresión de superficie de las proteínas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad , lo que puede impedir que la célula infectada sea eliminada por las células T asesinas .

E6

Estructura de Sap97 PDZ3 unido al péptido C-terminal de HPV18 E6 [59]

E6 es un péptido de 151 aminoácidos que incorpora un motivo tipo 1 con una secuencia de consenso –(T/S)-(X)-(V/I)-COOH. [60] [61] También tiene dos motivos de dedos de zinc . [60]

La E6 es de particular interés porque parece tener múltiples funciones en la célula e interactuar con muchas otras proteínas. Sin embargo, su función principal es mediar la degradación de p53 , una importante proteína supresora de tumores , lo que reduce la capacidad de la célula para responder al daño del ADN . [62] [63]

También se ha demostrado que el E6 actúa sobre otras proteínas celulares, alterando así varias vías metabólicas . Uno de estos objetivos es el NFX1-91 , que normalmente reprime la producción de telomerasa , una proteína que permite a las células dividirse un número ilimitado de veces. Cuando el NFX1-91 es degradado por el E6, los niveles de telomerasa aumentan, inactivando un mecanismo importante que mantiene bajo control el crecimiento celular. [64] Además, el E6 puede actuar como un cofactor transcripcional (específicamente, un activador de la transcripción) al interactuar con el factor de transcripción celular, E2F1/DP1. [60]

E6 también puede unirse a dominios PDZ , secuencias cortas que a menudo se encuentran en proteínas de señalización. El motivo estructural de E6 permite la interacción con dominios PDZ en genes supresores de tumores DLG (discos grandes) y hDLG (Drosophila grande). [61] [65] La unión en estas ubicaciones causa la transformación de la proteína DLG y la interrupción de su función supresora. Las proteínas E6 también interactúan con las proteínas MAGUK (familia de quinasas de guanilato asociadas a membrana). Estas proteínas, incluidas MAGI-1, MAGI-2 y MAGI-3, generalmente son proteínas estructurales y pueden ayudar con la señalización. [61] [65] Más significativamente, se cree que están involucradas con la actividad supresora de DLG. Cuando E6 forma complejos con los dominios PDZ en las proteínas MAGI, distorsiona su forma y, por lo tanto, impide su función. En general, la proteína E6 sirve para impedir la actividad proteica normal de tal manera que permite que la célula crezca y se multiplique al ritmo aumentado característico del cáncer.

Dado que la expresión de E6 es estrictamente necesaria para el mantenimiento de un fenotipo maligno en los cánceres inducidos por el VPH, es un objetivo atractivo de las vacunas terapéuticas contra el VPH diseñadas para erradicar los tumores de cáncer de cuello uterino establecidos.

E7

En la mayoría de los tipos de papilomavirus, la función principal de la proteína E7 es inactivar a los miembros de la familia pRb de proteínas supresoras de tumores. Junto con E6, E7 sirve para prevenir la muerte celular ( apoptosis ) y promover la progresión del ciclo celular , preparando así a la célula para la replicación del ADN viral. E7 también participa en la inmortalización de células infectadas activando la telomerasa celular . Al igual que E6, E7 es objeto de intenso interés de investigación y se cree que ejerce una amplia variedad de otros efectos sobre las células infectadas. Al igual que con E6, la expresión continua de E7 es necesaria para la supervivencia de las líneas celulares cancerosas, como HeLa , que se derivan de tumores inducidos por HPV. [66]

E8

Sólo unos pocos tipos de papilomavirus codifican una proteína corta del gen E8. En el caso de BPV-4 (género Xi de papilomavirus ), el marco de lectura abierto E8 puede sustituir al marco de lectura abierto E6, que está ausente en este género de papilomavirus. [67] Estos genes E8 son química y funcionalmente similares a los genes E5 de algunos papilomavirus humanos, y también se denominan E5/E8.

L1

La L1 se autoensambla espontáneamente en capsómeros pentaméricos. Los capsómeros purificados pueden continuar formando cápsides, que se estabilizan mediante enlaces disulfuro entre moléculas L1 vecinas. Las cápsides L1 ensambladas in vitro son la base de las vacunas profilácticas contra varios tipos de VPH. En comparación con otros genes de papilomavirus, las secuencias de aminoácidos de la mayoría de las porciones de L1 están bien conservadas entre tipos. Sin embargo, los bucles superficiales de L1 pueden diferir sustancialmente, incluso para diferentes miembros de una especie particular de papilomavirus. Esto probablemente refleja un mecanismo de evasión de las respuestas de anticuerpos neutralizantes provocadas por infecciones previas de papilomavirus. [68]

L2

L2 existe en un estado oxidado dentro del virión del virus del papiloma, con los dos residuos de cisteína conservados formando un enlace disulfuro intramolecular. [69] Además de cooperar con L1 para empaquetar el ADN viral en el virión, se ha demostrado que L2 interactúa con varias proteínas celulares durante el proceso de entrada infeccioso. Después de la unión inicial del virión a la célula, L2 debe ser escindido por la proteasa celular furina . [70] El virión se internaliza, probablemente a través de un proceso mediado por clatrina, en un endosoma, donde se cree que las condiciones ácidas conducen a la exposición de porciones desestabilizadoras de la membrana de L2. [39] Las proteínas celulares beta- actina [71] y sintaxina -18 [72] también pueden participar en eventos de entrada mediados por L2. Después de escapar del endosoma, L2 y el genoma viral se importan al núcleo celular, donde se desplazan a un dominio subnuclear conocido como cuerpo ND-10, que es rico en factores de transcripción . [40] Pequeñas porciones de L2 están bien conservadas entre diferentes tipos de virus del papiloma, y ​​las vacunas experimentales dirigidas a estos dominios conservados pueden ofrecer protección contra una amplia gama de tipos de VPH. [73]

Véase también

Referencias

  1. ^ Van Doorslaer, K; Chen, Z; Bernardo, HU; Chan, PKS; DeSalle, R; Dillner, J; Forslund, O; Haga, T; McBride, AA; Villa, LL; Burk, RD; Informe Ictv, Consorcio (agosto 2018). "Perfil de taxonomía de virus ICTV: Papillomaviridae". La Revista de Virología General . 99 (8): 989–990. doi :10.1099/jgv.0.001105. PMC  6171710 . PMID  29927370.
  2. ^ abc de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H (junio de 2004). "Clasificación de los virus del papiloma". Virología . 324 (1): 17–27. doi : 10.1016/j.virol.2004.03.033 . PMID  15183049.
  3. ^ Herbst LH, Lenz J, Van Doorslaer K, Chen Z, Stacy BA, Wellehan JF, Manire CA, Burk RD (enero de 2009). "Caracterización genómica de dos nuevos virus del papiloma reptil, el virus del papiloma 1 de Chelonia mydas y el virus del papiloma 1 de Caretta caretta". Virología . 383 (1): 131–5. doi : 10.1016/j.virol.2008.09.022 . PMID  18973915.
  4. ^ Drury SE, Gough RE, McArthur S, Jessop M (diciembre de 1998). "Detección de partículas similares a virus del herpes y del papiloma asociadas con enfermedades de las tortugas". The Veterinary Record . 143 (23): 639. PMID  9881444.
  5. ^ Lange CE, Favrot C, Ackermann M, Gull J, Vetsch E, Tobler K (septiembre de 2011). "El nuevo virus del papiloma de serpiente no se agrupa con otros virus del papiloma no mamíferos". Virology Journal . 8 : 436. doi : 10.1186/1743-422X-8-436 . PMC 3179961 . PMID  21910860. 
  6. ^ Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L (agosto de 2006). "Capítulo 1: VPH en la etiología del cáncer humano". Vaccine . 24 Suppl 3 (3): S3/1–10. doi :10.1016/j.vaccine.2006.05.115. PMID  16949995.
  7. ^ Mistry N, Wibom C, Evander M (octubre de 2008). "Los virus del papiloma humano cutáneos y mucosos difieren en la carga superficial neta, impacto potencial en el tropismo". Virology Journal . 5 : 118. doi : 10.1186/1743-422X-5-118 . PMC 2571092 . PMID  18854037. 
  8. ^ ab Doorbar J (marzo de 2005). "El ciclo de vida del virus del papiloma". Journal of Clinical Virology . 32 (Supl. 1): S7–15. doi :10.1016/j.jcv.2004.12.006. PMID  15753007.
  9. ^ Kocjan BJ, Hosnjak L, Seme K, Poljak M (mayo de 2013). "Secuencia completa del genoma de un nuevo betapapilomavirus humano, HPV-159". Anuncios del genoma . 1 (3): e00298–13. doi :10.1128/genomeA.00298-13. PMC 3668007 . PMID  23723399. 
  10. ^ "Taxonomía de virus: versión 2018b". Comité Internacional de Taxonomía de Virus. Febrero de 2019. Consultado el 26 de marzo de 2019 .
  11. ^ "Taxonomía de virus: versión de 2014". ICTV . Consultado el 15 de junio de 2015 .
  12. ^ Bernard HU, Burk RD, Chen Z, van Doorslaer K, zur Hausen H, de Villiers EM (mayo de 2010). "Clasificación de los virus del papiloma (PV) basada en 189 tipos de PV y propuesta de enmiendas taxonómicas". Virology . 401 (1): 70–9. doi :10.1016/j.virol.2010.02.002. PMC 3400342 . PMID  20206957. 
  13. ^ abc Gottschling M, Stamatakis A, Nindl I, Stockfleth E, Alonso Á, Bravo IG (2007). "Múltiples mecanismos evolutivos impulsan la diversificación del virus del papiloma". Biología molecular y evolución . 24 (5): 1242–58. doi : 10.1093/molbev/msm039 . PMID  17344207.
  14. ^ Campo MS , ed. (2006). Investigación sobre el virus del papiloma: desde la historia natural hasta las vacunas y más allá. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-04-2. [1].
  15. ^ Bravo IG, de Sanjosé Llongueras S, Gottschling M (2010). "La importancia clínica del conocimiento sobre la evolución del virus del papiloma". Tendencias en Microbiología . 18 (10): 432–8. doi :10.1016/j.tim.2010.07.008. PMID  20739182.
  16. ^ Rector A, Van Ranst M (octubre de 2013). "Virus del papiloma animal". Virología . 445 (1–2): 213–23. doi : 10.1016/j.virol.2013.05.007 . PMID  23711385.
  17. ^ López-Bueno A, Mavian C, Labella AM, Castro D, Borrego JJ, Alcami A, Alejo A (octubre de 2016). "Concurrencia de iridovirus, poliomavirus y un miembro único de un nuevo grupo de papilomavirus de peces en la dorada afectada por la enfermedad de linfocistis". Revista de Virología . 90 (19): 8768–79. doi :10.1128/JVI.01369-16. PMC 5021401 . PMID  27440877. 
  18. ^ Chouhy D, Bolatti EM, Pérez GR, Giri AA (noviembre de 2013). "Análisis de la diversidad genética y las relaciones filogenéticas de supuestos tipos de virus del papiloma humano". La Revista de Virología General . 94 (parte 11): 2480–8. doi : 10.1099/vir.0.055137-0 . hdl : 2133/9862 . PMID  23997181.
  19. ^ Antonsson A, Hansson BG (diciembre de 2002). "La piel sana de muchas especies animales alberga virus del papiloma que están estrechamente relacionados con sus homólogos humanos". Journal of Virology . 76 (24): 12537–42. doi :10.1128/JVI.76.24.12537-12542.2002. PMC 136724 . PMID  12438579. 
  20. ^ Holliday, Chuck. «La página web del profesor Chuck Holliday en Lafayette College » Jackalopes». Archivado desde el original el 18 de julio de 2014. Consultado el 13 de julio de 2014 .
  21. ^ Christensen ND (2005). "Sistema modelo del virus del papiloma del conejo de cola de algodón (CRPV) para probar estrategias antivirales e inmunoterapéuticas". Química antiviral y quimioterapia . 16 (6): 355–62. doi : 10.1177/095632020501600602 . PMID  16331841.
  22. ^ Coggins LW, Ma JQ, Slater AA, Campo MS (junio de 1985). "Homologías de secuencia entre genomas de papilomavirus bovinos mapeados mediante un nuevo método de heterodúplex de baja rigurosidad". Virology . 143 (2): 603–11. doi :10.1016/0042-6822(85)90398-8. PMID  2998027.
  23. ^ Van Ranst M, Tachezy R, Pruss J, Burk RD (junio de 1992). "Estructura primaria de la proteína E6 del virus del papiloma Micromys minutus y del virus del papiloma Mastomys natalensis". Investigación de ácidos nucleicos . 20 (11): 2889. doi : 10.1093/nar/20.11.2889. PMC 336941 . PMID  1319576. 
  24. ^ Varsani A, Kraberger S, Jennings S, Porzig EL, Julian L, Massaro M, Pollard A, Ballard G, Ainley DG (junio de 2014). "Un nuevo papilomavirus en heces de pingüinos Adelia (Pygoscelis adeliae) muestreadas en la colonia de Cabo Crozier, Antártida". The Journal of General Virology . 95 (Pt 6): 1352–65. doi : 10.1099/vir.0.064436-0 . PMID  24686913. S2CID  206218507.
  25. ^ Gottschling M, Göker M, Stamatakis A, Bininda-Emonds OR, Nindl I, Bravo IG (julio de 2011). "Cuantificación de las fuerzas filodinámicas que impulsan la evolución del virus del papiloma". Biología molecular y evolución . 28 (7): 2101–13. doi : 10.1093/molbev/msr030 . PMID  21285031.
  26. ^ Ho L, Chan SY, Burk RD, Das BC, Fujinaga K, Icenogle JP, Kahn T, Kiviat N, Lancaster W, Mavromara-Nazos P (noviembre de 1993). "La deriva genética del virus del papiloma humano tipo 16 es un medio para reconstruir la propagación viral prehistórica y el movimiento de las poblaciones humanas antiguas". Journal of Virology . 67 (11): 6413–23. doi :10.1128/JVI.67.11.6413-6423.1993. PMC 238076 . PMID  8411343. 
  27. ^ ab Calleja-Macías IE, Villa LL, Prado JC, Kalantari M, Allan B, Williamson AL, Chung LP, Collins RJ, Zuna RE, Dunn ST, Chu TY, Cubie HA, Cuschieri K, von Knebel-Doeberitz M, Martins CR, Sánchez GI, Bosch FX, Muñoz N, Bernard HU (noviembre de 2005). "Diversidad genómica mundial del virus del papiloma humano de alto riesgo tipos 31, 35, 52 y 58, cuatro parientes cercanos del virus del papiloma humano tipo 16". Revista de Virología . 79 (21): 13630–40. doi :10.1128/JVI.79.21.13630-13640.2005. PMC 1262609 . PMID  16227283. 
  28. ^ Gottschling M, Göker M, Köhler A, Lehmann MD, Stockfleth E, Nindl I (2009). "Los tipos de VPH β-/γ-cutáneos rara vez se comparten entre miembros de la familia". Journal of Investigative Dermatology . 129 (10): 2427–34. doi : 10.1038/jid.2009.94 . PMID  19516265.
  29. ^ Van Ranst M, Fuse A, Fiten P, Beuken E, Pfister H, Burk RD, Opdenakker G (octubre de 1992). "Virus del papiloma humano tipo 13 y virus del papiloma del chimpancé pigmeo tipo 1: comparación de las organizaciones del genoma". Virología . 190 (2): 587–96. doi :10.1016/0042-6822(92)90896-W. PMID  1325697.
  30. ^ Willemsen A, Bravo IG (2019) Origen y evolución de los genes y genomas del virus del papiloma (oncovirus). Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 374(1773):20180303
  31. ^ Murahwa AT, Nindo F, Onywera H, Meiring TL, Martin DP, Williamson AL (2019) Dinámica evolutiva de diez nuevos Gamma-PV: perspectivas a partir de la incongruencia filogenética, la recombinación y los análisis filodinámicos. BMC Genomics 20(1):368
  32. ^ Rayment I, Baker TS, Caspar DL, Murakami WT (enero de 1982). "Estructura de la cápside del virus Polyoma a una resolución de 22,5 A". Nature . 295 (5845): 110–5. Bibcode :1982Natur.295..110R. doi :10.1038/295110a0. PMC 4144041 . PMID  6276752. 
  33. ^ Joyce JG, Tung JS, Przysiecki CT, Cook JC, Lehman ED, Sands JA, Jansen KU, Keller PM (febrero de 1999). "La proteína de la cápside principal L1 de las partículas similares al virus recombinante del virus del papiloma humano tipo 11 interactúa con la heparina y los glicosaminoglicanos de la superficie celular en los queratinocitos humanos". The Journal of Biological Chemistry . 274 (9): 5810–22. doi : 10.1074/jbc.274.9.5810 . PMID  10026203.
  34. ^ Giroglou T, Florin L, Schäfer F, Streeck RE, Sapp M (febrero de 2001). "La infección por el virus del papiloma humano requiere heparán sulfato en la superficie celular". Journal of Virology . 75 (3): 1565–70. doi :10.1128/JVI.75.3.1565-1570.2001. PMC 114064 . PMID  11152531. 
  35. ^ Evander M, Frazer IH, Payne E, Qi YM, Hengst K, McMillan NA (marzo de 1997). "Identificación de la integrina alfa6 como receptor candidato para los virus del papiloma". Journal of Virology . 71 (3): 2449–56. doi :10.1128/JVI.71.3.2449-2456.1997. PMC 191355 . PMID  9032382. 
  36. ^ McMillan NA, Payne E, Frazer IH, Evander M (septiembre de 1999). "La expresión de la integrina alfa6 confiere la unión del virus del papiloma a las células B con receptores negativos". Virología . 261 (2): 271–9. doi : 10.1006/viro.1999.9825 . PMID  10497112.
  37. ^ Selinka HC, Giroglou T, Sapp M (agosto de 2002). "Análisis de la vía de entrada infecciosa de pseudoviriones del virus del papiloma humano tipo 33". Virología . 299 (2): 279–287. doi : 10.1006/viro.2001.1493 . PMID  12202231.
  38. ^ Day PM, Lowy DR, Schiller JT (marzo de 2003). "Los virus del papiloma infectan células a través de una vía dependiente de la clatrina". Virología . 307 (1): 1–11. doi : 10.1016/S0042-6822(02)00143-5 . PMID  12667809.
  39. ^ ab Kämper N, Day PM, Nowak T, Selinka HC, Florin L, Bolscher J, Hilbig L, Schiller JT, Sapp M (enero de 2006). "Un péptido desestabilizador de membrana en la proteína de la cápside L2 es necesario para la salida de los genomas del virus del papiloma de los endosomas". Journal of Virology . 80 (2): 759–68. doi :10.1128/JVI.80.2.759-768.2006. PMC 1346844 . PMID  16378978. 
  40. ^ ab Day PM, Baker CC, Lowy DR, Schiller JT (septiembre de 2004). "El establecimiento de la infección por el virus del papiloma se ve potenciado por la expresión de la proteína de leucemia promielocítica (PML)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (39): 14252–7. Bibcode :2004PNAS..10114252D. doi : 10.1073/pnas.0404229101 . PMC 521143 . PMID  15383670. 
  41. ^ Zhang, Pengwei; Monteiro Da Silva, Gabriel; Deatherage, Catherine; Burd, Christopher; Dimaio, Daniel (2018). "El péptido que penetra en las células media el paso de la proteína L2 del virus del papiloma humano a través de la membrana intracelular para desencadenar el tráfico retrógrado". Cell . 174 (6): 1465–1476.e13. doi :10.1016/j.cell.2018.07.031. PMC 6128760 . PMID  30122350. 
  42. ^ ab Alison A. McBride (18 de marzo de 2017). "Mecanismos y estrategias de replicación del virus del papiloma". Química biológica . 398 (8): 919–927. doi :10.1515/HSZ-2017-0113. ISSN  1431-6730. PMID  28315855. Wikidata  Q39186071.
  43. ^ Do HT, Koriyama C, Khan NA, Higashi M, Kato T, Le NT, Matsushita S, Kanekura T, Akiba S (enero de 2013). "El papel etiológico del virus del papiloma humano en los cánceres de pene: un estudio en Vietnam". Revista británica de cáncer . 108 (1): 229–33. doi :10.1038/bjc.2012.583. PMC 3553541 . PMID  23299525. 
  44. ^ Gogilashvili K, Shonia N, Burkadze G (diciembre de 2012). "El papel del virus del papiloma humano en el carcinoma de células escamosas oral (revisión)". Noticias médicas de Georgia (213): 32–6. PMID  23293230.
  45. ^ Preti M, Rotondo JC, Holzinger D, Micheletti L, Gallio N, McKay-Chopin S, Carreira C, Privitera SS, Watanabe R, Ridder R, Pawlita M, Benedetto C, Tommasino M, Gheit T (2020). "Papel de la infección por el virus del papiloma humano en la etiología del cáncer de vulva en mujeres italianas". Agentes Infectantes Cáncer . 20 : 20. doi : 10.1186/s13027-020-00286-8 . PMC 7110671 . PMID  32266002. 
  46. ^ Tolstov Y, Hadaschik B, Pahernik S, Hohenfellner M, Duensing S (enero de 2014). "Virus del papiloma humano en neoplasias malignas urológicas: una evaluación crítica". Oncología urológica . 32 (1): 46.e19–27. doi :10.1016/j.urolonc.2013.06.012. PMID  24140249.
  47. ^ "PDB101: Molécula del mes: Virus del papiloma humano y vacunas". RCSB: PDB-101 . Consultado el 14 de mayo de 2018 .
  48. ^ Guan J, Bywaters SM, Brendle SA, Ashley RE, Makhov AM, Conway JF, Christensen ND, Hafenstein S (6 de diciembre de 2017). "Análisis de la estructura de alta resolución del epítopo conformacional del anticuerpo V5 en el virus del papiloma humano 16". Viruses . 9 (12): 374. doi : 10.3390/v9120374 . PMC 5744149 . PMID  29211035. 
  49. ^ Meyers C, Frattini MG, Hudson JB, Laimins LA (agosto de 1992). "Biosíntesis del virus del papiloma humano a partir de una línea celular continua tras la diferenciación epitelial". Science . 257 (5072): 971–3. Bibcode :1992Sci...257..971M. doi :10.1126/science.1323879. PMID  1323879.
  50. ^ McLaughlin-Drubin ME, Christensen ND, Meyers C (mayo de 2004). "Propagación, infección y neutralización del virus HPV16 auténtico". Virología . 322 (2): 213–9. doi : 10.1016/j.virol.2004.02.011 . PMID  15110519.
  51. ^ Goodsell, DS (2018). "Virus del papiloma humano y vacunas". Banco de datos de proteínas del RCSB . doi :10.2210/rcsb_pdb/mom_2018_5.
  52. ^ abc Zheng ZM, Baker CC (septiembre de 2006). "Estructura, expresión y regulación postranscripcional del genoma del virus del papiloma". Frontiers in Bioscience . 11 : 2286–302. doi :10.2741/1971. PMC 1472295 . PMID  16720315. 
  53. ^ ab Tang S, Tao M, McCoy JP, Zheng ZM (mayo de 2006). "La oncoproteína E7 se traduce a partir de transcripciones E6*I empalmadas en líneas celulares de cáncer de cuello uterino positivas para el virus del papiloma humano de alto riesgo tipo 16 o tipo 18 mediante la reiniciación de la traducción". Journal of Virology . 80 (9): 4249–63. doi :10.1128/JVI.80.9.4249-4263.2006. PMC 1472016 . PMID  16611884. 
  54. ^ Wang X, Meyers C, Wang HK, Chow LT, Zheng ZM (agosto de 2011). "Construcción de un mapa de transcripción completo del virus del papiloma humano tipo 18 durante la infección viral productiva". Journal of Virology . 85 (16): 8080–92. doi :10.1128/JVI.00670-11. PMC 3147953 . PMID  21680515. 
  55. ^ Jia R, Liu X, Tao M, Kruhlak M, Guo M, Meyers C, Baker CC, Zheng ZM (enero de 2009). "Control del cambio temprano a tardío del virus del papiloma mediante SRp20 expresado diferencialmente". Journal of Virology . 83 (1): 167–80. doi :10.1128/JVI.01719-08. PMC 2612334 . PMID  18945760. 
  56. ^ McBride AA, McPhillips MG, Oliveira JG (diciembre de 2004). "Brd4: unión, segregación y más allá". Tendencias en microbiología . 12 (12): 527–9. doi :10.1016/j.tim.2004.10.002. PMID  15539109.
  57. ^ Doorbar J, Campbell D, Grand RJ, Gallimore PH (febrero de 1986). "Identificación de los productos del gen E4 del virus del papiloma humano-1a". La Revista EMBO . 5 (2): 355–62. doi :10.1002/j.1460-2075.1986.tb04219.x. PMC 1166739 . PMID  3011404. 
  58. ^ Bravo IG, Alonso A (diciembre de 2004). "Los virus del papiloma humano de las mucosas codifican cuatro proteínas E5 diferentes cuya química y filogenia se correlacionan con el crecimiento maligno o benigno". Journal of Virology . 78 (24): 13613–26. doi :10.1128/JVI.78.24.13613-13626.2004. PMC 533923 . PMID  15564472. 
  59. ^ "PDB 2I0I".
  60. ^ abc Gupta S, Takhar PP, Degenkolbe R, Koh CH, Zimmermann H, Yang CM, Guan Sim K, Hsu SI, Bernard HU (diciembre de 2003). "Las proteínas E6 del virus del papiloma humano tipo 11 y 16 modulan el regulador del ciclo celular y cofactor de transcripción TRIP-Br1". Virology . 317 (1): 155–64. doi : 10.1016/j.virol.2003.08.008 . PMID  14675634.
  61. ^ abc Glaunsinger BA, Lee SS, Thomas M, Banks L, Javier R (noviembre de 2000). "Interacciones de la proteína PDZ MAGI-1 con el adenovirus E4-ORF1 y las oncoproteínas del papilomavirus de alto riesgo E6". Oncogene . 19 (46): 5270–80. doi :10.1038/sj.onc.1203906. PMC 3072458 . PMID  11077444. 
  62. ^ "Información de iHOP con hipervínculos sobre las proteínas UBE3A". Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2007. Consultado el 1 de mayo de 2007 .
  63. ^ "Bioquímica, Universidad de Nottingham – 3.0 Enzimas de la vía de la ubiquitina". Archivado desde el original el 6 de mayo de 2007. Consultado el 1 de mayo de 2007 .
  64. ^ Kelley ML, Keiger KE, Lee CJ, Huibregtse JM (marzo de 2005). "Los efectos transcripcionales globales de la proteína E6 del virus del papiloma humano en líneas celulares de carcinoma cervical están mediados por la ubiquitina ligasa E6AP". Journal of Virology . 79 (6): 3737–47. doi :10.1128/JVI.79.6.3737-3747.2005. PMC 1075713 . PMID  15731267. 
  65. ^ ab Kiyono T, Hiraiwa A, Fujita M, Hayashi Y, Akiyama T, Ishibashi M (octubre de 1997). "Unión de las oncoproteínas E6 del virus del papiloma humano de alto riesgo al homólogo humano de la proteína supresora de tumores grandes de los discos de Drosophila". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (21): 11612–6. Bibcode :1997PNAS...9411612K. doi : 10.1073/pnas.94.21.11612 . PMC 23554 . PMID  9326658. 
  66. ^ Nishimura A, Nakahara T, Ueno T, Sasaki K, Yoshida S, Kyo S, Howley PM, Sakai H (abril de 2006). "Requisitos de la oncoproteína E7 para la viabilidad de las células HeLa". Microbios e infección . 8 (4): 984–93. doi : 10.1016/j.micinf.2005.10.015 . PMID  16500131.
  67. ^ Jackson ME, Pennie WD, McCaffery RE, Smith KT, Grindlay GJ, Campo MS (1991). "Los virus del papiloma bovino del subgrupo B carecen de un marco de lectura abierto E6 identificable". Carcinogénesis molecular . 4 (5): 382–7. doi :10.1002/mc.2940040510. PMID  1654923. S2CID  22514962.
  68. ^ Carter JJ, Wipf GC, Madeleine MM, Schwartz SM, Koutsky LA, Galloway DA (mayo de 2006). "Identificación de los bucles de superficie L1 del virus del papiloma humano tipo 16 necesarios para la neutralización por sueros humanos". Journal of Virology . 80 (10): 4664–72. doi :10.1128/JVI.80.10.4664-4672.2006. PMC 1472072 . PMID  16641259. 
  69. ^ Campos SK, Ozbun MA (2009). Papavasiliou N (ed.). "Dos residuos de cisteína altamente conservados en HPV16 L2 forman un enlace disulfuro intramolecular y son críticos para la infectividad en los queratinocitos humanos". PLOS ONE . ​​4 (2): e4463. Bibcode :2009PLoSO...4.4463C. doi : 10.1371/journal.pone.0004463 . PMC 2636891 . PMID  19214230. 
  70. ^ Richards RM, Lowy DR, Schiller JT, Day PM (enero de 2006). "La escisión de la proteína de la cápside menor del virus del papiloma, L2, en un sitio de consenso de furina es necesaria para la infección". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (5): 1522–7. Bibcode :2006PNAS..103.1522R. doi : 10.1073/pnas.0508815103 . PMC 1360554 . PMID  16432208. 
  71. ^ Yang R, Yutzy WH, Viscidi RP, Roden RB (abril de 2003). "La interacción de L2 con beta-actina dirige el transporte intracelular del virus del papiloma y la infección". The Journal of Biological Chemistry . 278 (14): 12546–53. doi : 10.1074/jbc.M208691200 . PMID  12560332.
  72. ^ Bossis I, Roden RB, Gambhira R, Yang R, Tagaya M, Howley PM, Meneses PI (junio de 2005). "La interacción de la sintaxina 18 tSNARE con la proteína de la cápside menor del virus del papiloma media la infección". Revista de Virología . 79 (11): 6723–31. doi :10.1128/JVI.79.11.6723-6731.2005. PMC 1112158 . PMID  15890910. 
  73. ^ Pastrana DV, Gambhira R, Buck CB, Pang YY, Thompson CD, Culp TD, Christensen ND, Lowy DR, Schiller JT, Roden RB (julio de 2005). "Neutralización cruzada de tipos de papilomavirus cutáneos y mucosos con antisueros contra el extremo amino terminal de L2". Virology . 337 (2): 365–72. doi : 10.1016/j.virol.2005.04.011 . PMID  15885736.

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