La inmunodeficiencia combinada grave (SCID) es un trastorno genético de inmunodeficiencia grave que se caracteriza por la incapacidad total del sistema inmunitario adaptativo para generar, coordinar y mantener una respuesta inmunitaria adecuada , generalmente debido a la ausencia o atonía de linfocitos T y B. En los seres humanos, la SCID se conoce coloquialmente como enfermedad del "niño burbuja" , ya que las víctimas pueden requerir un aislamiento clínico completo para prevenir una infección letal por microbios ambientales.
Existen varias formas de SCID en las distintas especies animales. No todas tienen la misma causa; se han implicado diferentes genes y modos de herencia en diferentes especies.
La SCID equina es un trastorno autosómico recesivo que afecta al caballo árabe . De manera similar a la enfermedad del "niño burbuja" en los humanos, un potro afectado nace sin sistema inmunológico y, por lo tanto, generalmente muere de una infección oportunista, generalmente dentro de los primeros cuatro a seis meses de vida. Existe una prueba de ADN que puede detectar caballos sanos que son portadores del gen que causa la SCID, por lo que las pruebas y los apareamientos cuidadosos y planificados ahora pueden eliminar la posibilidad de que nazca un potro afectado. [1] [2] [3]
La SCID es una de las seis enfermedades genéticas que se sabe que afectan a los caballos de sangre árabe, y la única de las seis para las que existe una prueba de ADN para determinar si un caballo determinado es portador del alelo . [4] La única forma conocida de SCID en caballos implica una mutación en el ADN-PKcs . [5]
A diferencia de la SCID en humanos, que puede tratarse, en el caso de los caballos, hasta la fecha, la afección sigue siendo mortal. [6] Cuando un caballo es heterocigoto para el gen, es portador, pero está perfectamente sano y no presenta ningún síntoma. Sin embargo, si se cruzan dos portadores, la genética mendeliana clásica indica que existe un 50% de posibilidades de que cualquier apareamiento produzca un potro que sea portador heterocigoto para el gen, y un 25% de riesgo de producir un potro afectado por la enfermedad. Si se descubre que un caballo es portador del gen, el criador puede optar por castrar a un macho o esterilizar a una hembra para que no se reproduzcan, o puede optar por cruzar al portador conocido sólo con caballos que hayan sido sometidos a pruebas y se haya comprobado que están "libres" del gen. En cualquier caso, unas prácticas de cría cuidadosas pueden evitar que se produzca un potro afectado por SCID.
Hay dos tipos conocidos de SCID en perros: una forma ligada al cromosoma X que es muy similar a la X-SCID en humanos, [7] y una forma autosómica recesiva que es similar a la enfermedad en caballos árabes y ratones SCID. [8]
La X-SCID en perros (causada por la mutación IL2RG ) se observa en Basset Hounds y Cardigan Welsh Corgis . Debido a que es una enfermedad ligada al cromosoma X, solo las hembras son portadoras y la enfermedad se observa exclusivamente en machos. Es causada por una mutación en el gen de la cadena gamma común del receptor de citocinas . [7] Se observan infecciones recurrentes y los animales afectados generalmente no viven más de tres a cuatro meses. Las características incluyen una glándula del timo poco desarrollada , disminución de los linfocitos T e IgG , ausencia de IgA y cantidades normales de IgM . [9] Una causa común de muerte es el moquillo canino , que se desarrolla después de la vacunación con una vacuna de virus vivo modificado del moquillo. [10] Debido a su similitud con la X-SCID en humanos, se han creado colonias de cría de perros afectados para estudiar la enfermedad y probar tratamientos, particularmente el trasplante de médula ósea y la terapia génica . [11]
La forma autosómica recesiva de SCID se ha identificado en una línea de Jack Russell Terriers . Es causada por una pérdida de la proteína quinasa del ADN ( DNA-PKcs, también conocida como PRKDC), que conduce a una recombinación V(D)J defectuosa . La recombinación V(D)J es necesaria para el reconocimiento de una amplia gama de antígenos de bacterias, virus y parásitos. Se caracteriza por linfocitos T y B no funcionales y una falta total de gammaglobulinas . [10] La muerte es secundaria a la infección. Las diferencias entre esta enfermedad y la forma encontrada en los Bassets y Corgis incluyen una falta total de IgM y la presencia de la enfermedad en hembras.
Los ratones SCID se utilizan rutinariamente como organismos modelo para la investigación de la biología básica del sistema inmunológico , las estrategias de trasplante de células y los efectos de las enfermedades en los sistemas de los mamíferos. Se han utilizado ampliamente como huéspedes para trasplantes de tejidos normales y malignos . Además, son útiles para probar la seguridad de nuevas vacunas o agentes terapéuticos en individuos inmunodeprimidos.
La enfermedad se debe a una mutación recesiva rara en el cromosoma 16, responsable de la actividad deficiente de una enzima implicada en la reparación del ADN ( Prkdc o "polipéptido catalítico activado por la proteína quinasa del ADN"). Debido a que no se produce la recombinación V(D)J , los sistemas inmunitarios humoral y celular no maduran. Como resultado, los ratones SCID tienen una capacidad reducida para producir linfocitos T o B, pueden no activar algunos componentes del sistema del complemento y no pueden combatir eficazmente las infecciones ni rechazar tumores y trasplantes. [12]
Además de la forma de mutación natural, la SCID en ratones también puede crearse mediante una inactivación selectiva de Prkdc. [12] Otras formas humanas de SCID pueden imitarse de manera similar mediante la mutación en genes como IL2RG (creando una forma similar a la SCID ligada al cromosoma X). Al cruzar ratones SCID con estos otros ratones, se pueden crear cepas inmunodeprimidas más severamente para ayudar aún más a la investigación (por ejemplo, al tener menos probabilidades de rechazar trasplantes). El grado en que se ven comprometidos los diversos componentes del sistema inmunológico varía según las otras mutaciones que porten los ratones junto con la mutación SCID. [13]
Además de las mutaciones naturales mencionadas anteriormente, los humanos también han diseñado organismos modelo para que padezcan SCID.